Summary:The E‐isomer of 2‐unsaturated valproate (E‐δ2‐VPA) is a pharmacologically active metabolite of VPA that is less teratogenic and hepatotoxic than its saturated precursor. To assess potential use of E‐δ2‐VPA as an alternate to VPA, a dose‐response study comparing the anticonvulsant activity and neurotoxicity of E‐δ2‐VPA and VPA was conducted in rats using the intravenous (i.v.) pentylenététrazol (PTZ)‐infusion threshold seizure model. Assay of drug in whole brain and plasma allowed comparison of the drug concentration‐effect relationships and the brain distribution characteristics of the two compounds. E‐δ2‐VPA was two to three times more potent than VPA in elevating the clonic seizure threshold of PTZ, in reference to either plasma or whole‐brain drug concentrations. Furthermore, much steeper response curves were observed with E‐δ2‐VPA as compared with VPA. Within the pharmacologic concentration range (defined as EC25to EC75), E‐A2‐VPA was less neurotoxic than VPA as assessed by behavioral tests. Therefore, E‐δ2‐VPA has a much more favorable protective index than VPA. At low doses, the concentretion ratios of brain to plasma for both E‐δ2‐VPA and VPA increased markedly with increasing plasma drug conceit‐tration. E‐δ2‐VPA and VPA were previously shown to exhibit saturable binding to rat plasma proteins. If we assume that uptake of drug into the CNS is limited to the equilibrium plasma free fraction in the brain microvasculature, much of the nonlinear brain distribution features of VPA could be accounted for by saturable drug plasma protein binding. On the other hand, more complex kinetics involving simultaneous saturation of plasma protein binding and blood‐to‐brain transport are proposed to explain the brain distribution of the unsaturated compound. In addition, the brain‐to‐free drug concentration ratios for both E‐δ2‐VPA and VPA were below unity at high drug‐concentration range, consistent with the presence of an efficient efflux mechanism of these compounds from brain.RÉSUMÉL'isomère E 2‐insaturé de l'acide valproique (E‐δ2‐VPA) est un métabolite pharmacologiquement actif de l'acide valproique (VPA) pour lequel on a montré une tératogénicité et une hépatotoxicité moindres que son précurseur saturé. Afin d'évaluer l'utilité potentielle de E‐δ2‐VPA comme alternative au VPA, une étude de dose‐réponse comparant l'activité convulsivante et la neurotoxicité de E‐δ2‐VPA et du VPA a été réalisée chez des rats, en utilisant le modèle du seuil critique après perfusion in‐traveineuse de pentylenètetrazol (PTZ). Le dosage du médicament sur le cerveau total et au niveau du plasma a permis de comparer la relation concentration‐effet du médicament et les caractéristiques de la distribution cérébrale des deux composés. L'E‐δ2‐VPA s'est montré 2 à 3 fois plus efficace que le VPA dans l'élévation du seuil des crises cloniques après PTZ, en référence aux concentrations plasmatiques et cérébrales totales. De même, des courbes de réponse beaucoup plus pentues ont été observées avec l'E‐δ2‐VPA par rapport au VPA. Dans la limite des concentrations pharmacologiques (définies comme allant de EC25 à EC75) l'E‐δ2‐VPA a été moins neurotoxique que le VPA, selon les tests comportementaux. Ainsi l'E‐δ2‐VPA a un indice de protection plus favorable que le VPA. A petites doses, le rapport des concentrations cerveau/plasma pour l'E‐δ2‐VPA et pour le VPA a été nettement augmenté lors de l'élévation des concentrations plasmatiques. II a déjàété montré que l'E‐ δ2‐VPA et le VPA se lient de façon saturable aux protéines plasmatiques du rat. Si l'on assume que le captage du médicament vers le système nerveux central est limité par la fraction libre plasmatique en équilibre au niveau de la micro‐circulation cérébrale, la plupart des caractéristiques de distribution cérébrale non linéaire du VPA pourraient être expliquées par la liaison saturable du médicament aux protéines plasmatiques. Une cinétique plus complexe impliquant simultanément une saturation de la liaison proténe plasmatique et un transport du secteur san‐guins vers le cerveau, est proposée afin d'expliquer la distribution cérébrale du composé non saturé. De plus, les rapports de concentration entre cerveau et médicament libre pour l'E‐δ2‐VPA et le VPA étaient inférieurs à l'unité dans les zones de concentrations élevées, ce qui confirme l'existence d'un mécanisme efficace de sortie de ces composés hors du cerveau.RESUMENEl E‐isómero del 2‐ácido valproico no saturado (E‐δ2‐VPA) es un metabolite farmacológicamente activo del ácido valproico (VPA) que ha mostrado ser menos teratogénico y hepatotóxico que su precursor saturado. Para determinar el posible uso del E‐δ2‐VPA como alternativa al VPA, se ha estudiado la dosis‐respuesta comparando la actividad anticonvulsivante y la neuro‐loxicidad del E‐δ2‐VPA determinando el umbral para ataques tras la infusión intravenosa de pentylen‐tetrazol en ratas. La determinación de la droga en todo el cerebro y en el plasma permitió la comparación de la relación entre concentratión y efecto de la droga y las características de la distribución cerebral de estos dos compuestos. El E‐δ2‐VPA mostró ser de 2 a 3 veces más potente que el VPA como elevador del umbral para ataques crónicos del PTZ, en referencia a las concentraciones plasmáticas o de cerebro total de la droga. También se observaron curvas de respuesta más acentuadas con el E‐δ2‐VPA que con el VPA. Dentro del rango de concentraciones farmacológicas (definidas como EC25 a EC75), el E‐δ2‐VPA fue menos neurotóxico que el VAP según mostraron los tests de comportamiento. Por lo tanto, el E‐δ2‐VPA muestra un índice de protection más favorable que el VPA. A dosis bajas la relación de las concentraciones cerebro‐plasma para el E‐δ2‐VPA y el VPA se elevó de modo importante al incrementar las concentraciones plasmáticas de las medicaciones. El E‐δ2‐VPA y el VPA han demostrado un acoplamiento de saturación a las proteinas plasmáticas de la rata. Asumiendo que la incorporación de la medi‐cación en el Sistema Nervioso Central está limitada por el equilibrio de la fracción libre plasmática en la microvasculatura cerebral, la mayor parte de la distribución cerebral no lineal del VPA podría ser debida al acoplamiento saturable de la medicación a las proteínas plasmáticas. Por otro lado, para explicar la distribución cerebral del compuesto no saturado se han propuesto una cinética más compleja que participa simultáneamente en la saturación del acoplamiento a las proteínas plasmáticas y al