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Summary:Bouts of unusually frequent partial complex seizures originating in the temporal lobe, that sometimes became secondarily generalized, induced psychotic episodes in 9 patients. In 7, the increase in seizures occurred at a time when antiepileptic drugs (AEDs) were being reduced during intensive ÉEG monitoring with a view to surgical treatment of intractable epilepsy. According to DSM‐III‐R criteria, the postictal psychosis resembled an organic delusional syndrome which was paranoid in 7 and schizophreniform in 1 and an organic mood syndrome in 1. A high incidence of ictal fear, of bilateral independent epileptogenic discharge, and of small foreign tissue lesion were unexpected findings and appeared to represent risk factors, especially in patients otherwise handicapped by an epileptic personality disorder. Recognition of postictal psychosis in this setting and in others is important both prognostically and therapeutically. Postictal psychosis does not constitute a contraindication to surgical treatment of epilepsy.RÉSUMÉUne décompensation psychotique postictale a été observée chez neuf patients suite à une série de crises épileptiques partielles complexes originant du lobe temporal avec ou sans généralisation, d'une fréquence inhabituelle. L'augmentation de l'activitéépileptique s'est produite chez sept d'entre eux dans le cadre d'une réduction de leur médication antiépileptique lors de l'investigation électroencéphalographique intensive entreprise en vue d'un traitement chirurgical de l'épilepsie. Selon les critères du MSD‐III‐R, la psychose postictale a été qualifiée soit de syndrome délirant organique, paranoïde ou schizophréniforme, soit de syndrome affectif organique. Une incidence élevée de peur ictale, de décharges épileptiques indépendantes bilatérales ainsi que d'anomalies structurales tumorales ou autres a été observée et fait vraisemblablement état de facteurs de risque accru chez ce groupe de patients souvent atteints par surcroît d'un trouble de la personnalitéépileptique. La reconnaissance clinique de cette psychose postictale apparaît importante du point de vue pronostique et thérapeutique, bien qu'elle ne soit aucunement une contreindication au traitement chirurgical de l'épilepsie.RESUMENEn 9 pacientes se produjeron episodios psicóticos tras la aparición de brotes de ataques complejos parciales muy frecuentes que se originaban en el lóbulo temporal con o sin generalización secundaria. En 7 de los casos el incremento de los ataques ocumó durante el proceso de reductión de medicaciones antiepiléplicas en el curso de una monitorización electroencefalográfica intensa con el fin de poder realizar un tratamiento quirúrgico de esla epilepsía incontrolable. De acuerdo con los criterios de DSM‐III‐R, la psicosis post‐ictal semejaba a un síndrome orgánico delusional, paranoico en 7 casos, esquizofrénico en 1 y un síndrome orgánico de comportamiento en otro. Una incidencia elevada de miedo a tener ataques, de descargas epileptogénicas bilaterales independientes y de lesiones de pequeño tamaño de tejido extraño, fueron hallazgos inesperados y aparecieron como factores de riesgo especialmente en enfermos que estaban incapacitados por un trastorno epilético de la personalidad. El reconocimiento de la psicosis postictal, en esta y en otras situaciones, es importante desde el punto de vista pronóstico y terapéutico. La psicosis post‐ictal

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05249.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

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Summary:The E‐isomer of 2‐unsaturated valproate (E‐δ2‐VPA) is a pharmacologically active metabolite of VPA that is less teratogenic and hepatotoxic than its saturated precursor. To assess potential use of E‐δ2‐VPA as an alternate to VPA, a dose‐response study comparing the anticonvulsant activity and neurotoxicity of E‐δ2‐VPA and VPA was conducted in rats using the intravenous (i.v.) pentylenététrazol (PTZ)‐infusion threshold seizure model. Assay of drug in whole brain and plasma allowed comparison of the drug concentration‐effect relationships and the brain distribution characteristics of the two compounds. E‐δ2‐VPA was two to three times more potent than VPA in elevating the clonic seizure threshold of PTZ, in reference to either plasma or whole‐brain drug concentrations. Furthermore, much steeper response curves were observed with E‐δ2‐VPA as compared with VPA. Within the pharmacologic concentration range (defined as EC25to EC75), E‐A2‐VPA was less neurotoxic than VPA as assessed by behavioral tests. Therefore, E‐δ2‐VPA has a much more favorable protective index than VPA. At low doses, the concentretion ratios of brain to plasma for both E‐δ2‐VPA and VPA increased markedly with increasing plasma drug conceit‐tration. E‐δ2‐VPA and VPA were previously shown to exhibit saturable binding to rat plasma proteins. If we assume that uptake of drug into the CNS is limited to the equilibrium plasma free fraction in the brain microvasculature, much of the nonlinear brain distribution features of VPA could be accounted for by saturable drug plasma protein binding. On the other hand, more complex kinetics involving simultaneous saturation of plasma protein binding and blood‐to‐brain transport are proposed to explain the brain distribution of the unsaturated compound. In addition, the brain‐to‐free drug concentration ratios for both E‐δ2‐VPA and VPA were below unity at high drug‐concentration range, consistent with the presence of an efficient efflux mechanism of these compounds from brain.RÉSUMÉL'isomère E 2‐insaturé de l'acide valproique (E‐δ2‐VPA) est un métabolite pharmacologiquement actif de l'acide valproique (VPA) pour lequel on a montré une tératogénicité et une hépatotoxicité moindres que son précurseur saturé. Afin d'évaluer l'utilité potentielle de E‐δ2‐VPA comme alternative au VPA, une étude de dose‐réponse comparant l'activité convulsivante et la neurotoxicité de E‐δ2‐VPA et du VPA a été réalisée chez des rats, en utilisant le modèle du seuil critique après perfusion in‐traveineuse de pentylenètetrazol (PTZ). Le dosage du médicament sur le cerveau total et au niveau du plasma a permis de comparer la relation concentration‐effet du médicament et les caractéristiques de la distribution cérébrale des deux composés. L'E‐δ2‐VPA s'est montré 2 à 3 fois plus efficace que le VPA dans l'élévation du seuil des crises cloniques après PTZ, en référence aux concentrations plasmatiques et cérébrales totales. De même, des courbes de réponse beaucoup plus pentues ont été observées avec l'E‐δ2‐VPA par rapport au VPA. Dans la limite des concentrations pharmacologiques (définies comme allant de EC25 à EC75) l'E‐δ2‐VPA a été moins neurotoxique que le VPA, selon les tests comportementaux. Ainsi l'E‐δ2‐VPA a un indice de protection plus favorable que le VPA. A petites doses, le rapport des concentrations cerveau/plasma pour l'E‐δ2‐VPA et pour le VPA a été nettement augmenté lors de l'élévation des concentrations plasmatiques. II a déjàété montré que l'E‐ δ2‐VPA et le VPA se lient de façon saturable aux protéines plasmatiques du rat. Si l'on assume que le captage du médicament vers le système nerveux central est limité par la fraction libre plasmatique en équilibre au niveau de la micro‐circulation cérébrale, la plupart des caractéristiques de distribution cérébrale non linéaire du VPA pourraient être expliquées par la liaison saturable du médicament aux protéines plasmatiques. Une cinétique plus complexe impliquant simultanément une saturation de la liaison proténe plasmatique et un transport du secteur san‐guins vers le cerveau, est proposée afin d'expliquer la distribution cérébrale du composé non saturé. De plus, les rapports de concentration entre cerveau et médicament libre pour l'E‐δ2‐VPA et le VPA étaient inférieurs à l'unité dans les zones de concentrations élevées, ce qui confirme l'existence d'un mécanisme efficace de sortie de ces composés hors du cerveau.RESUMENEl E‐isómero del 2‐ácido valproico no saturado (E‐δ2‐VPA) es un metabolite farmacológicamente activo del ácido valproico (VPA) que ha mostrado ser menos teratogénico y hepatotóxico que su precursor saturado. Para determinar el posible uso del E‐δ2‐VPA como alternativa al VPA, se ha estudiado la dosis‐respuesta comparando la actividad anticonvulsivante y la neuro‐loxicidad del E‐δ2‐VPA determinando el umbral para ataques tras la infusión intravenosa de pentylen‐tetrazol en ratas. La determinación de la droga en todo el cerebro y en el plasma permitió la comparación de la relación entre concentratión y efecto de la droga y las características de la distribución cerebral de estos dos compuestos. El E‐δ2‐VPA mostró ser de 2 a 3 veces más potente que el VPA como elevador del umbral para ataques crónicos del PTZ, en referencia a las concentraciones plasmáticas o de cerebro total de la droga. También se observaron curvas de respuesta más acentuadas con el E‐δ2‐VPA que con el VPA. Dentro del rango de concentraciones farmacológicas (definidas como EC25 a EC75), el E‐δ2‐VPA fue menos neurotóxico que el VAP según mostraron los tests de comportamiento. Por lo tanto, el E‐δ2‐VPA muestra un índice de protection más favorable que el VPA. A dosis bajas la relación de las concentraciones cerebro‐plasma para el E‐δ2‐VPA y el VPA se elevó de modo importante al incrementar las concentraciones plasmáticas de las medicaciones. El E‐δ2‐VPA y el VPA han demostrado un acoplamiento de saturación a las proteinas plasmáticas de la rata. Asumiendo que la incorporación de la medi‐cación en el Sistema Nervioso Central está limitada por el equilibrio de la fracción libre plasmática en la microvasculatura cerebral, la mayor parte de la distribución cerebral no lineal del VPA podría ser debida al acoplamiento saturable de la medicación a las proteínas plasmáticas. Por otro lado, para explicar la distribución cerebral del compuesto no saturado se han propuesto una cinética más compleja que participa simultáneamente en la saturación del acoplamiento a las proteínas plasmáticas y al

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Summary:The effect of 12‐day intraperitoneal i.p. administration of vigabatrin (GVG, γ‐vinyl GAB A) to rats on the neurotransmission‐related amino acids in various brain regions (cortex, hippocampus, cerebellum, and spinal cord), cisternal fluid (CSF) and blood was studied. Results showed that GVG administration increased the levels of GABA in cortical and subcortical regions of the brain and CSF without affecting GABA and benzodiazepine receptors in the cortex. In addition, a dose‐dependent decrease was noted in the concentration of gluta‐mate in the hippocampus and in the concentrations of aspartate and glutamine in the cortex, hippocampus, and cerebellum. The changes in the levels of amino acids in the brain, except for that of GABA, were not reflected in the CSF, however, and the levels of amino acids in discrete brain regions did not show any correlation with those in the serum or in the CSF. The results suggest that GVG administration might suppress development and spread of seizures not only by elevating the level of the inhibitory amino acid GABA, but also by decreasing the levels of excitatory amino acids in the brain.RÉSUMÉLes effets ďune administration intrapéritonéale de Vigabatrin (γ‐Vinyl GABA, GVG) pendant douze jours chez le rat sur les amino‐acides neurotransmetteurs au niveau de différentes régions cérébrales (cortex, hippocampe, cervelet, moëlle épiniére) au niveau du LCR et au niveau du sang ont étéétudiés dans ce travail. Les résultats montrent que ľadministration de GVG augmente les taux de GABA au niveau des régions corticales et sous‐corticales du cerveau et au niveau du LCR, sans avoir ďeffets sur les récepteurs GABA et benzodiazépines au niveau du cortex. De plus, une diminution dose‐dépendante a été constaée pour les concentrations de glutamate dans ľhippo‐campe, et pour les concentrations ďaspartate et de glutamine au niveau du cortex, de ľhippocampe et du cervelet. Cependant les modifications des taux ďamino‐acides au niveau du cerveau (avec ľexception de celui de GABA) ne se traduisaient pas au niveau du LCR; les taux ďamino‐acides au niveau des différentes régions cérébrates n'ont pas été corrélés avec les taux sériques ou les taux du LCR. Ces résultats suggérent que ľad‐ministration de GVG pourrait supprimer le développement et ľextension de crises, non seulement en élevant les taux de GABA, acide aminé inhibiteur, mais également en diminuant les taux des acides aminés excitateurs au niveau du cerveau.RESUMENSe ha estudiado el efecto de la administración intraperitoneal durante 12 días, en ratas, de vigabatrin (GVG, gamma‐vinyl GABA) sobre la neurotransmisión por aminoácidos en varias regiones cerebrales (corteza, hipocampo, cerebelo y médula es‐pinal), en h'quido céfalo‐raquídeo (CSF) y en sangre. Los resulta‐dos muestran que la administración de GVG incrementan los niveles de GABA en las regiones corticales y subcorticales del cerebro y el CSF sin afectar el GABA ni los receptores de ben‐zodiazepina en la corteza. Además se encontró una reductión dosis‐dependiente de la concentrateón de glutamato en el hipocampo y de las concentraciones de aspartato y glutamina en la corteza, hipocampo y cerebelo. Sin embargo, los cambios en los niveles de aminoácides en el cerebro, con exceptión de los de GABA, no se reflejaron en el CSF ni los níveles de aminoácidos detectados en discretas regiones cerebrales mostraron correlateón alguna con los del suero o los del CSF. Estos resultados sugieren que la administración de GBG pueden suprimir el de‐sarrollo y la propagateón de los ataques no sólo elevando los niveles del a

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Summary:Studies were conducted to determine the extent of fetal exposure to phenobarbital (PB) and phenytoin (PHT) in pregnant rats. Two groups of rats determined to be in the third week of pregnancy received 30 mg/kg as a single intraperitoneal (i.p.) dose of either PB or PHT. At various times (from 15 min to 48 h for PB and from 20 min to 16 h for PHT), the rats were killed and whole blood, plasma, maternal brain, fetal brain and liver, whole fetuses, and placentas were rapidly collected. Concentrations of PB, PHT, and its major metabolite, p‐hydroxy phenytoin (HPPH), were measured by high‐performance liquid chromatography (HPLC). PB and PHT appeared rapidly in plasma and all tissues; the maximum HPPH concentrations appeared much later.The highest PB concentrations were detected in plasma, followed by placenta, whole fetus, maternal brain, fetal liver, and fetal brain. In contrast, PHT concentrations were higher in fetal brain and liver than in whole fetuses. HPPH concentrations were much lower than PHT and were not detected in maternal brain. These results show that PB and PHT readily distribute to the rat fetus, that drug distribution within the fetus is regional, and that changes in maternal plasma concentrations of these anti‐epileptic drugs (AEDs) are accompanied by parallel changes in fetal tissue.RéSUMéLes auteurs ont étudié les effets ďune exposition foetale au phénobarbtial (PB) et à la phénytoïne (PHT) chez des rattes gra‐vides. Deux groupes de rattes se situant dans la troisiéme se‐maine de la gestation ont reçu 30 mg/kg en dose unique intra‐périutonéale de PB ou de PHT. Les rattes ont été sacrifiées à des intervalles variables, de 15 minutes à 48 heures pour le PB et de 20 minutes à 16 heures pour la PHT; le sang total, le plasma, le cerveau maternel, le cerveau et le fole foetaux, les foetus entiers et les placentas ont été rapidement prélevés. Les concentrations de PB, de PHT et de son principale métabolique, la p‐hydroxyphénytoïne (HPPH) ont été mesurées par HPLC. Le PB et la PHT sont apparus rapidement au niveau du plasma et de tous les tissus, alors que les concentrations maximales en HPPH ne sont apparues que beaucoup plus tard. Les concentrations maximales en PB ont été détectées au niveau du plasma, avec ensuite par ordre décroissant le placenta, le foetus entier, le cerveau maternel, le foie foetal et le cerveau foetal. En revanche, les concentrations de PHT étaient plus élevées au niveau du cerveau et du foie foetaux qu'au niveau du foetus entier. Les concentrations ďHPPH étaient beaucoup plus basses que celles du PHT, elles n'ont pas pu être détectées au niveau du cerveau maternel. Ces résultats montrent que le PB et la PHT se distri‐buent facilement au niveau du foetus chez le rat, que la distribution des molécules àľintérieur du foetus est régionale et que les modifications des concentrations plasmatiques maternelles de ces médicaments antiépileptiques s'accompagnent de modifications paralléles dans les tissus foetaux.RESUMENSe han realizado estudios para determinar la repercusión en el feto tras la expositión a fenobarbital (PB) y fenitoína (PHT) de ratas embarazadas. Una dosis única intraperitoneal de 30 mg/kg de PB o PHT se administeró a dos grupos de ratas que estaban en la tercera semana de embarazo. Las ratas fueron sacrificadas durante varios intervalos de tiempo desde 15 minutos a 48 horas para los estudios de PB y de 20 minutos a 16 horas para los de PHT y se recogieron las siguientes muestras: sangre completa, plasma, cerebro materno, cerebro fetal, hígado y los fetos y placentas completes. Mediante la utilizatión de cromatografía líquida de alta resolutión se midieron las concentraciones de PD, PHT y su metabolito más importante, la P‐hidroxifenitoina (HPPH). El PD y la PHT aparecieron rápidamente en plasma y en todos los tejidos mientras que las concentraciones máximas de HPPH aparecieron mucho más tarde. Las concentraciones mas elevadas de PD se detectaron en plasma y después en placenta, feto complete cerebro materno, higado y cerebro fetal. Por el contrario, las concentraciones de PHT fueron más elevadas en el cerebro fetal y en el hígado que en el feto total. Las concentraciones de HPPH fueron mucho más bajas que las de la PHT y no se detectaron en el cerebro materno. Estos resultados demuestran que el PB y la PHT se distribuyen rápidamente en el feto de la rata, que la distributeón de estas drogas en el feto es regional y que los cambios de las concentraciones en el plasma materno de estas medicaciones antiepilépticas se acompañan de cambios paralelos en los tejidos fetales.ZUSAMMENFASSUNGDie Untersuchungen wurden durchgeführt, um das Ausmaß der foetalen Phenobarbital‐ und Phenytoinexposition zu bestimmen. Zwei Gruppen von Ratten wurden in der 3. Schwanger‐schaftswoche 30 mg/kg eine Einzeldosis von PB oder PHT intraperitoneal gegeben. In bestimmten Intervallen von 15 Minuten bis zu 48 Stunden bei PB und 20 Minuten bis 16 Stunden bei PHT wurden die Ratten getötet und Gesamtblut, Plasma, mater‐nales Gehirn, foetales Gehirn und Leber sowie Gesamt‐Foetus und Placenta aufgearbeitet. Mittels HPL‐Chromatographie wurde die Konzentration von PB und PHT und Hauptmetabo‐liten sowie P‐OH‐PHT bestimmt. Im Plasma und alien Geweben erschienen PB und PHT rasch, pHPHT dagegen viel später. Die hochsten PB‐Konzentrationen wurden im Plasma gefunden, da‐nach in Placenta, Gesamtfoetus, maternalem Gehirn, foetaler Leber und Gehirn. Demgegenüber lagen die PHT‐Konzentrationen in foetalem Gehirn und Leber höher als im Gesamtfoetus. Die PH‐PHT‐Konzentrationen waren viel tiefer als PHT und konnten im mütterlichen Gehirn nicht nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse zeigen, daß PB und PHT sich leicht im Ratten‐Foetus verteilen, daß die Substanz‐Verteilung im Foetus regional untersc

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Summary:Steady‐state plasma antiepileptic drug (AED) concentrations were measured at intervals throughout pregnancy and during the postnatal period in 105 women who underwent 134 pregnancies. Phenytoin (PHT) dosage had to be increased in 85% of pregnancies in which the drug was received, carbamazepine (CBZ) dosage in 70%, and phenobarbital (PB) or methylphenobarbital (MPB) dosage in 85%, in an attempt to prevent or correct a fall in plasma concentrations of the respective drugs as pregnancy progressed. The altered disposition of the AEDs usually began in the first 10 weeks of pregnancy (often before epileptic pregnant women are referred for neurological supervision), and had returned to baseline value within 4 weeks of childbirth in two thirds of the women receiving PHT. The return to the nonpregnant situation appeared to be slower for CBZ, PB, and MPB. In women studied during more than one pregnancy, the changes in AED dosage to plasma concentration ratios tended to be greater in the first than in the subsequent pregnancies. Full seizure control prior to pregnancy was associated with a more favorable outcome for freedom from seizures during pregnancy. However, the plasma level monitoring‐dosage adjustment policy produced no marked improvement in overall seizure control in pregnancy. This may have occurred because some patients were seen too late in their pregnancies for the policy to have been applied optimally.RÉSUMÉLes auteurs ont mesuré les concentrations plasmatiques des médicaments antiépileptiques (MAE) àľétat ďéquilibre, à différents intervalles pendant la grossesse et pendant la période post‐natale chez 105 femmes ayant présenté 134 grossesses. Les taux de phénytoïne (PHT) ont dûêtre augmentés lors de 85% des grossesses sous ce médicament, le taux de carbamazépine (CBZ) dans 70% et le taux de phénobarbital (PB) ou de méthylphé‐nobarbital dans 85% des cas, toujours dans le but de prévenir ou de corriger une chute des taux plasmatiques de ces médicaments respectifs au cours de la grossesse. Les modifications des taux de MAE commençaient habituellement pendant les 10 prémiéres semaines de la grossesse (souvent avant la consultation neu‐rologique demandée chez les femmes enceintes épileptiques), et les taux avaient retrouvé leur valeur de base dans les 4 semaines aprés ľaccouchement chez les 2/3 des femmes recevant la phénytoïne. Le retour à la situation ďavant la grossesse semble avoir été plus lent sous CBZ, PB et méthylphénobarbital. Chez les femmes qui ont étéétudiées pendant plus ďune grossesse, les modifications du rapport entre dose et concentration plasma‐tique des MAE semblent avoir été plus importantes lors de la premiére grossesse que pendant les grossesses suivantes. Un contrôle complet des crises avant la grossesse s'accompagnait ďune meilleure évolution de ľépilepsie pendant la grossesse. Cependant, la surveillance des taux sanguins et ľajustement des doses n'a pas entraînéďamélioration nette du contrôle des crises pendant la grossesse. Ceci peut être dû au fait que certaines patientes ont été vues à un stade trop tardif de la grossesse pour une adaptation optimale du traitement.ZUSAMMENFASSUNGSteady‐state Plasma‐Konzentration von Antiepileptika (AED) wurden während der Schwangerschaft und postnatal bei 105 Frauen mit 134 Schwangerschaften bestimmt. Die Phenytoin (PHT) Dosis muBte bei 85% der Schwangerschaften, bei denendieses Medikament eingenommen wurde, erhöht werden, die Carbamazepin (CBZ) Dosis bei 70% und die Phenobarbital (PB) oder Methylphenobarbital‐Dosis bei 85%, um einen Abfall der Plasma‐Konzentrationen dieser Medikamente wöhrend der Schwangerschaft vorzubeugen oder zu korrigieren. Die veränd‐erte Antiepileptika‐Disposition begann gewöhnlich in den ersten lo Wochen der Schwangerschaft (häufig bevor die Schwangere zu einer neurologischen Kontrolle überwiesen wurde). Sie nor‐malisierte sich innerhalb 4 Wochen nach der Geburt bei 2/3 der Frauen, die PHT einnahmen. Die Rückkehr zur Ausgangslage vor der Schwangerschaft verlief für CBZ, PB und Methyl‐PB langsamer. Bei Frauen, die bei mehr als einer Schwangerschaft untersucht wurden, tendierten die Änderungen im Verhältnis der Antiepileptika Dosis/ Plasmakonzentration bei der ersten Schwangerschaft zu größeren Werten als in den folgenden Schwangerschaften. Eine vollständige Anfallskontrolle vor der Schwangerschaft ging mit einem günstigeren Ergebnis bezüglich Anfallsfreiheit während der Schwangerschaft einher. Die Plas‐maspiegelüberwachung mit Dosisadjustierung führte jedoch zu keiner deutlichen Verbesserung der Anfallskontrolle während der Schwangerschaft. Dies ist möglicherweise darauf zurückzu‐führen, da

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Summary:The inhibitory effect of stiripentol (STP) on disposition of carbamazepine (CBZ) and carbamazepine‐10,11‐epoxide (CBZE) was quantitated to establish CBZ dosage reduction guidelines for future clinical add‐on efficacy trials of STP. In seven epileptic patients, STP (1,500‐3,000 mg/day for 2 weeks) inhibited CBZ clearance by 50± 16% (p = 0.001) and reduced the CBZE/ CBZ plasma ratio by 45 ± 14% (p = 0.0005). The inhibitory effect was gradually manifested over a period of 7–10 days after initiation of STP therapy. In contrast to inhibition of CBZE formation, STP had no effect (p ± 0.05) on elimination clearance or half‐life (t1/2) of CBZE in six healthy volunteers. STP most likely exerts inhibitory effects through inhibition of cytochrome P‐450. This hypothesis was confirmed in the present study by the finding that a therapeutic concentration of STP (7 (μg/mL) inhibited 10,11‐epoxidation of CBZ in human liver microsomes by 40–50%. On the basis of results from this study, we propose that (a) CBZ dosage should be reduced in steps over a period of 7–10 days after initiation of STP, and (b) a CBZ dosage of 4.3 to 8.7 mg/kg/day will maintain therapeutic CBZ plasma levels of 5–10 (μg/mL.RÉSUMÉĽeffet inhibiteur du Stiripentol (STP) sur la disponibilité de la carbamazépine (CBZ) et du 10,11‐epoxide de carbamazépine (CBZE) a été quantifé dans le but ďétablir des recommanda‐tions pour la diminution des doses de CBZ dans les études cli‐niques futures ďadjonction du Stiripentol. Chez 7 patients épileptiques, le STP (1500 à 3000 mg/j pendant deux semaines) a inhibé la clearance de CBZ de 50 ± 16% (p = 0.001) et a réduit le rapport plamatique CBZE/CBZ de 45 ± 14% (p = 0.0005). Ľeffet inhibiteur s'est manifesté progressivement sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP. Contrairement àľinhibition de la formation de CBZE, le STP n'a pas eu ďeffet sur la clearance ou la demi‐vie du CBZE chez 6 volontaires sains (p ± 0.05). Le STP exerce trés vraisemblablement ses effets inhi‐biteurs par le biais ďune inhibition du cytochrome P‐450. Cette hypothése a été confirmée dans ce travail par la constatation ďune inhibition par le STP à concentration thérapeutique (7 mg/ ml) de la 10,11‐epoxidation de la CBZ dans les microsomes hépatiques humains, de 40 à 50%. Sur la base des résultats de cette étude, les auteurs proposent que: 1o) la dose de CBZ soit réduite par étapes sur une période de 7 à 10 jours aprés mise en route du STP, et que: 2o) la dose de CBZ de 4.3 à 8.7 mg/kg par jour devrait suffire à maintenir des taux plasmatiques de CBZ théra‐peutiques, compris entre 5 et 10 mg/ml.ZUSAMMENFASSUNGDie inhibitorische Wirkung von Stiripentol (STP) auf Carba‐mazepin (CBZ) und Carbamazepin‐10,11‐Epoxyd (CBZE) wurde quantifiziert, um Richtlinien zur Carbamazepin‐Dosisreduktion für eine zukünftige klinische add‐on‐Wirkungsuntersuchung von Stiripentol zu erstellen. Bei sieben epileptischen Patienten hemmte Stiripentol (1,500‐3,000 mg/Tag über 2 Wochen) die CBZ‐Clearance um 50 + 16% (p = 0,001) und reduzierte die CBZE/CBZ‐Plasma‐Relation um 45 + 14% (p = 0.0005). Die inhibitorische Wirkung stellte sich schrittweise über eine Periode von 7 bis 10 Tagen nach Beginn der STP‐Therapie ein. Im Ge‐gensatz zur Hemmung der CBZE‐Bildung hatte STP keine Wirkung (p ± 0.05) auf die Eliminations‐Clearance oder Hal‐bwertszeit von CBZE bei 6 gesunden Freiwilligen. STP entwick‐elt sehr wahrscheinlich seine inhibitorische Wirkung über eine Hemmung von Zytochrom‐P‐450. Diese Hypothese wurde in der vorliegenden Studie durch den Befund bestätigt, daß eine ther‐apeutische Konzentration von STP (7 μg/ml) die 10,11‐Epoxydation von CBZ in menschlichen Lebermikrosomen um 40 bis 50% inhibierte. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird vorgeschlagen, daß 1. die CBZ‐Dosis nach Beginn einer STP‐Therapie stufenweise über 7

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Summary:A child had two to three generalized tonic‐clonic (GTC) seizures per week unresponsive to pheno‐barbital (PB) and valproate (VPA). Interictal EEG demonstrated left occipital spikes. When carbamazepine (CBZ) therapy was started, he developed very frequent (4–6/day) complex partial seizures (CPS) characterized on ictal EEG by focal right temporal lobe discharges. The seizure exacerbation, which was associated with development of nonepileptic, multifocal myoclonus, resolved 24 h after CBZ was discontinued. The exacerbation occurred with therapeutic CBZ serum levels, but may have been related to the toxic levels of carbamazepine‐10, 11‐epoxide (CBZE).RESUMELes auteurs rapportent les observations ďun enfant présentant 2 à 3 crises généralisées tonico‐cloniques par semaine et ayant résisté au phénobarbital et au valproate. ĽEEG intercritique mettait en évidence des pointes occipitales gauches. Lors de la mise en route ďun traitement par carbamazépine (CBZ), ils ont notéľinstallation de crises partielles complexes trés fréquentes (4 à 6 par jour) caractérisées sur ľEEG critique par des décharges focales du lobe temporal droit. Ľexacerbation des crises, qui était associée au développement ďun myoclonus multifocal non épileptique s'est amendée en 24 heures aprés arrêt de la CBZ. Cette exacerbation est survenue alors que les taux san‐guins de Tégrétol étaient à des niveaux théiapeutiques, mais étaient peut‐être en relation avec des taux toxiques de 10,11‐epoxide carbamazépine.RESUMENDescribimos el caso de un niño con 2–3 convulsiones tonicoclónicas generalizadas por semana, resistentes al tratamiento con fenobarbital y ácido valproico, cuyo EEG interictal demo‐straba espigas occipitales izquierdas. Al comenzar tratamiento con carbamacepina el niño desarrollö 4–6 ataques parciales com‐plejos diarios, caracterizados electroencefalográficamente por descargas focales en el lóbulo temporal derecho. La exacerbatión de los ataques epilépticos, asociada a la manifestatión de mioclonias multifocales, no epilépticas, se resolveó a las 24 horas de descontinuar la carbamacepina. La exacerbatión ocurrió con niveles plasmálicos terapeüticos de carbamacepina, pero pudiera estar relacionada con los niveles tóxicos del 10,11‐epóxido.ZUSAMMENFASSUNGWir berichten über ein Kind mit 2–3 wöchentliche generali‐sierte tonisch‐klonische epileptische Anfälle, die weder mit Phenobarbetal, noch mit Valproat kontrollierbar waren. Das EEG zeigte links okzipitale Krampfspitzen. Als Therapie mit Carbamazepin begonnen wurde, entwickelte das Kind 4–6 tägliche komplex‐partialle Anfälle, die elektroenzephalographisch durch rechts temporalen Spitzen charakterisiert waren. Diese Ver‐schlechterung, die mit multifokalem, nicht‐epileptischem Myo‐klonus einherging, klärte 24 Stunden nach dem Absetzen des Carbamazepins. Die Verschlechterung geschah trozt therapeuti‐schen Pla

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Summary:We studied the clinical efficacy of allopurinol as add‐on therapy in 31 patients with intractable epilepsy. When administered for a short time, allopurinol was effective in 17 patients (55%); 8 were seizure‐free, 8 had 75% decrease in seizure frequency, and 1 had>50% decrease. Allopurinol was most effective in patients with localization‐related epilepsy, especially in secondarily generalized tonic‐clonic seizures. Allopurinol was not as effective in patients with Lennox syndrome or West syndrome, or in severe myoclonic epilepsy in infants. When allopurinol was administered>1 year, its initial effectiveness continued in 8 of 14 patients who exhibited initial improvement. In 2 of the remaining 6 patients, the initial improvement disappeared during the course of treatment but control was regained by increasing the dosage of allopurinol. Mild side effects were observed in 4 patients (13%): drowsiness in 3 and abdominal pain in 1. Allopurinol may be a useful antiepileptic drug (AED), and a double‐blind placebo‐controlled trial should be performed.RÉSUMÉLes auteurs ont étudiéľefficacité clinique de ľAllopurinol comme médicament adjuvant chez 31 patients présentant une épilepsie intraitable. Lors ďune administration de courte durée, ľAllopurinol a été efficace chez 18 patients (55%): 8 n'ont plus présenté de crises, 8 ont présenté une diminution de 75% de la fréquence des crises, et 1 une diminution supérieure à 50%. ĽAllopurinol s'est surtout montré efficace chez les patients présentant une épilepsie en relation avec une localisation, surtout en cas de crises tonico‐cloniques par généralisation secondaire. ĽAllopurinol n'a pas été aussi efficace chez des patients présentant un syndrome de Lennox‐Gastaut, un syndrome de West ou une épilepsie myoclonique sévére du nourrisson. Lorsqu'il a été administeré pendant plus ďun mois, son efficacité initiale s'est maintenue chez 8 des 14 patients améliorés au départ. Chez 2 des patients restants, ľamé1ioration initiale a disparu pendant la poursuite du traitement, mais un contrôle a pu être récupéré par augmentation des doses. Des effets secondaires peu sévéres ont été observés chez 4 patients (13%): baisse de la vigilance chez 3, douleurs abdominales chez 1. ĽAllopurinol peut être un médicament antiépileptique utile, et les auteurs recommandent la réalisation ďessais en double‐aveugle contre placebo.RESUMENHemos estudiado la eficacia cliníca del allopurinol como te‐rapia añdida en 31 enfermos con epilepsia incontrolable. Cuando se administeró durante un período corto de tiempo, el allopurinol fue eficaz en 17 enfermos (55%); 8 no tuvieron ningún ataque, 8 tuvieron mostraron un 75% de reducción de la frecuencia de ataques y 1 tuvo mis de 50% de reducción. El Allopurinol fue más eficaz en enfermos con epilepsyía relacionado con alguna localizatión y especilamente con epilepsia secundariamente ge‐neralizada con ataquesclónicos. El allopurinol no fue eficaz en enfermos con un síndrome de Lennox, un síndrome de West o en epilepsia mioclónica severa en niños. Cuando se administeró durante más de 1 año la eficacia inicial continuó en 8 de los 14 pacientes que habían mostrado una majoría inicial. En 2 de los restantes 6 pacientes, la majoría inicial desapareció durante el curso del tratamiento pero se consiguió un nuevo control al in‐crementar la dosis. Se observaron signos de efectos de intoie‐rancia ligeros en 4 pacientes (13%); mareo en 3 y dolor abdominal en 1. El allopurinol pued

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05256.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

数据来源: WILEY

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05257.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

数据来源: WILEY

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05258.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

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