摘要:

SUMMARY:Different parameters of antiepileptic drug (AED) treatment have been shown to affect cognitive function. The drug, dose, and duration of treatment have been studied. The present study assessed cognitive function in relation to time‐of‐day variation in serum carbamazepine (CBZ) concentration in epileptic patients treated with monotherapy. We studied 10 males and 12 females with a mean age of 36 years and a mean duration of CBZ‐therapy of 4.4 years. Patients had been seizure‐free for at least 1 month and took two daily CBZ doses. The test battery included tests of motor speed, reaction time, attention, and memory. In the experimental design, the subjects were tested twice at times close to expected daily maximum and minimum serum CBZ concentration. They were studied in two balanced blocks (block 1 tested at 8 a.m. and noon, block 2 tested at noon and 8 p.m.). Blood samples were collected every 2 hr from 8 a.m. to 8 p.m. The subjects showed significant differences in serum CBZ concentration between testing times, with suggested maximum concentration between 10 a.m. and noon. The test battery showed no consistent differences between performance at times of high versus low serum concentration. A supplementary analysis of correlations between mean performance level on cognitive tests and variables related to CBZ treatment did not show consistent trends.RÉSUMÉDifférents paramètres d'un traitement anttépileptique ont puêtre rendus responsables d'une perturbation des fonctions cognitives. Le type de médicament, la dose et la durée du traitement ont étéétudiés. Ce travail a porté sur la corrélation entre la fonction cognitive et les variations ultradiennes de la concentration sérique de carbamazépine (CBZ) chez des patients en monothérapie. Les auteurs ont étudié 10 sujets masculins et 10 sujets féminins dont l'âge moyen était de 36 ans, sous CBZ depuis une durée moyenne de 4,4 années. Les patients n'avaient pas présenté de crise depuis au moins un mois, la CBZ était administrée deux fois par jour. La batterie des tests utilisés incluait: des tests de rapidité motrice, de temps de réaction, d'attention, et de la mémoire. Le protocole expérimental imposait deux tests dans la journée, à des horaires proches du pic et du minimum de la concentration sérique de CBZ. Les patients ont étéétudiés en deux groupes: le premier groupe a été testéà 8 H 00 et à 12 H 00, le second groupe à 12 H 00 et à 20 H 00. Les échantillons sanguins ont été recueillis toutes les deux heures de 8 H 00 à 20 H. Les auteurs ont constaté les différences significatives des concentrations de CBZ entre les différentes heures des tests, avec un taux maximal entre 10 et 12 H 00. La batterie des tests utilisés n'a pas montré de différences stables des performances entre les moments de haute et de basse concentration sérique. Une analyse supplémentaire des corrélations entre le niveau de performances moyen aux tests cognitifs et les variables associées au traitement par CBZ n'a pas montré de tendances nettes.RESUMENSe sabe que diferentes parámetros del tratamiento con medicaciones antiepilépticas alteran las funciones cognitivas y se han estudiado las dosis y la duración del tratamiento. El estudio actual ha determinado la función cognitiva en relación con las variaciones de la concentracion sérica de carbamazepina (CBZ) según la hora y el día, en enfermos epilépticos tratados con monoterapia. Hemos estudiado 10 varones y 12 hembras con una edad media de 36 años y una duratión media del tratamiento con CBZ de 4.4 años. Los pacientes habían estado libres de ataques durante al menos un mes y tomaban dos dosis diarias de CBZ. La batería de los tests incluía test para determinar la velocidad motora, el tiempo de reactión, la atención y la memoria. Durante el experimento los sujetos fueron estudiados dos veces en momentos cercanos a los estimados niveles máximo y mínimo de concentración de CBZ. Se estudiaron en dos bloques equilibrados (el bloque l se estudiaba a las 8 de la mañana y a las 12 del mediodía y el bloque 2 a las 12 del mediodía y a las 8 de la tarde). Las muestras de sangre se obtuvieron cada dos horas desde las 8 de la mañana a las 8 de la noche. Los sujetos mostraron diferencias significativas en las concentraciones séricas de CBZ entre los diferentes tiempos de análisis con una concentratión máxima estimada entre las 10 de la mañana y las 12 del mediodía. La batería de test no mostró diferencias consistentes entre los resultados obtenidos durante los tiempos de concentratión sería alta y los de concentratión baja. Un análisis suplementario de correlaciones entre los resultados de otros niveles medios, los resultados de los tests cognitivos y las variables relacionadas con el tratamiento con CBZ, no mostró tendencias consistentes.ZUSAMMENFASSUNGKognitive Funktionen werden durch verschiedene Parameter von Antiepileptika beeinflußt. Behandlungsdauer und Dosis wurden untersucht. Die vorliegende Studie untersucht die Beziehung zwischen tageszeitlich unterschiedlichen Spiegeln und kognitiven Funktionen. 10 männliche und 12 weibliche Patienten (Durchschnittsalter 36Jahre) mit einer mittleren Carbamazepin‐behandlung von 4,4 Jahren wurden untersucht. Die Patienten waren mindestens 1 Monat anfallsfrei und nahmen 2 Dosen täglich. Die Testung umfasste motorische Geschwindigkeit, Reaktionszeit, Aufmerksamkeit und Gedächtnisleistungen. Der Versuchsaufbau sah 2 Testungen vor: 1 mal bei maximalem, zum anderen bei minimalem CBZ‐Spiegeln. Die Einteilung erfolgte in zwei balancierte Blöcke: 1. 8.00 und 12.00 Uhr sowie 2. 12.00 und 20.00 Uhr. Zwischen 8.00 und 20.00 wurden 2stündlich Blutproben entnommen. Die Patienten zeigten betrachtliche Spiegelunterschiede während der Testzeiten mit einem Maximum zwischen 10.00 und 12.00 Uhr. Die Teste zeigten keine eindeutigen Unterschiede der Leistungen bei niedrigen oder hohen Spiegeln. Eine zusätzli

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05621.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

数据来源: WILEY

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05876.x

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年代:1991

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ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05877.x

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SUMMARY:A 20‐year‐old woman developed a systemic lupus erythematosus (SLE)‐like syndrome and a positive antinuclear antibody (ANA) soon after initiation of carbamazepine (CBZ) therapy. Symptoms and serology became normal after CBZ was discontinued. CBZ‐induced SLE is an important but underecognized phenomenom.RESUMENUna mujer de 20 años de edad desarrolló un síndrome parecido a un Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) y anticuerpos antinucleares (ANA) positivos tras la initiateón de un tratamiento con carbamacepina (CBZ). Los síntomas y las serologías se normalizaron después de interrumpir la CBZ. La CBZ induce un importante pero poco reconocido cuadro de SLE.ZUSAMMENFASSUNGEine 20 jährige Frau entwickelte ein Lupus‐erythematodes ähnliches Syndrom mit positiven antinukleáren Faktoren kurz nach Beginn der Carbamazepintherapie. Symptome und Serologie normalisierten sich nach Absetzen von CBZ. Der CBZ‐induzierte LE stellt ein wichtiges aber zu weniges b

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05623.x

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SUMMARY:Felbamate (FBM) is a novel antiepileptic drug (AED) currently undergoing clinical evaluation in the United States. During a controlled clinical trial conducted at the National Institutes of Health Clinical Center, FBM was added to constant carbamazepine (CBZ) monotherapy. CBZ total concentrations were reduced during active FBM treatment (mean reduction 25%, range 10–42%, p<0.001). The effect was evident after the first week of treatment and reached a plateau in 2–4 weeks. To clarify the interaction mechanism, free and total concentrations of CBZ and its plasma metabolites were determined by high‐performance liquid chromatography (HPLC) and ultrafiltration in four patients. In these patients, FBM treatment reduced CBZ concentrations and increased CBZ‐epoxide (CBZ‐E) concentrations (p<0.01). Free fractions of all compounds were unmodified. FBM appears to be capable of inducing CBZ metabolism. CBZ‐FBM interaction may be clinically relevant.RÉSUMÉLe Felbamate (FBM) est un nouvel antiépileptique actuellement en cours d'évaluation aux Etats‐Unis. Pendant un essai clinique contrôlé menéà l'hôpital du NIH, le FBM aétéajoutéà une monothérapie par carbamazépine (CBZ) à taux stables. Les concentrations totales de CBZ ont été réduites pendant le traitement par FBM (en moyenne de 25%, 10 à 42%, p<0.001). Cet effet est apparu après la première semaine de traitement, et a atteint un plateau en 2 à 4 semaines. Afin de clarifier le mécanisme de ces interactions, les concentrations de CBZ libres et totales et les métabolites plasmatiques ontétédosés par HPLC et ultrafiltration chez quatre patients. Chez ces patients, le traitement par FBM a réduit les concentrations de CBZ et augmenté celles de CBZ‐époxide (p<0.01). Les fractions libres de tous ces composés sont restées sans modification. Le FBM semble capable d'induire le métabolisme de la CBZ. Les interactions entre CBZ et FBM peuvent avoir un retentissement clinique.RESUMENEl Felbamato (FBM) es una nueva medicateón antiepiléptica que está siendo sometida a evaluación clínica en los Estados Unidos. Durante un ensayo clínico controlado realizado en el Centro Clínico del Instituo Nacional de Salud, el FBM se añadió a la monoterapia constante de Carbamacepina (CBZ). Las concentraciones totales de CBZ se redujeron durante el tratamiento activo con FBM (reductión media de un 25% y rango 10–42%, p<0.001). Este efecto fue evidente tras la primera semana de tratamiento y alcanzó el nivel estable a las 2–4 semanas. Para aclarar el mecanismo de interacción en cuatro pacientes, se han determinado las concentraciones libres y totales de CBZ y sus metabolitos en plasma mediante HPLC y ultrafiltración. En estos enfermos el FBM redujo las concentraciones de CBZ y aumentó las concentraciones del CBZ‐epóxido (p<0.01). Las fracciones libres de todos los compuestos no se modificaron. El FBM parece ser capaz de inducir el metabolis

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05624.x

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SUMMARY:In a double‐blind, cross‐over trial, progabide (PGB) and placebo were compared as add‐on therapy in 59 patients with moderate to severe epilepsy. Eight patients did not complete the study, 4 because of adverse drug reactions (elevation of liver transaminases, 2; gastritis, 1; and acute psychosis, 1) and 4 because of administrative reasons. Among the remaining 51 patients, seizure frequency was reduced>50% in 18 patients with PGB treatment and in 8 patients with placebo (p<0.05). The number of days with seizures was significantly (p=0.034) reduced during PGB treatment. Both patients' and physicians' preferences at the end of the trial were in favor (p<0.01) of PGB. Mild clinical side effects were present in 54.7% of the patients treated with PGB and in 37.7% with placebo. Increase in liver transaminases was observed in 2 patients during the double‐blind study and in 1 during the follow‐up period. Our data show that PGB, as previously reported, is useful in 30–40% of patients who are not responding completely to other antiepileptic drugs (AEDs). The compound is well tolerated, but liver function must be monitored.RÉSUMÉDans une étude croisée en double‐aveugle, avec croisement, le Progabide et le placebo ont été compareés comme médicaments d'appoint chez 59 patients présentant une épilepsie moyenne ou sévère. Huit patients n'ont pas terminé l'étude, 4 en raison d'effets indésirables (2 pour élévation des enzymes hépatiques, l pour gastrite, 1 pour épisode psychotique aigu) et 4 pour des raisons administratives. Parmi les 51 patients restants, une réduction de la fréquence des crises de plus de 50% a été notée chez 18 patients sous progabide et chez 8 patients sous placebo (p<0.05). Le nombre de jours avec crises était significativement réduit pendant le traitement par progabide (p = 0.034). Les préférences des patients et des médecins étaient en faveur du progabide à la fin de l'étude (p<0.01). Des effets cliniques collatéraux d'intensité modérée ont été constatés chez 54.7% des patients traités par progabide et chez 37.7% des patients traités par placébo. Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez 2 patients pendant l'étude en double‐aveugle, et chez 1 patient pendant la période de suivi. Les données fournies par ces auteurs montrent que le progabide, comme il aéiérapporté antérieurement, est utile chez 30–40% des patients qui ne sont pas complètement contrôlés par les antiépileptiques classiques. Le produit est bien toléré, mais il est nécessaire de contrôler les enzymes hépatiques.RESUMENEn 59 enfermos que padecían una epilepsyía, de moderada a severa se ha realizado un estudio doble ciego y cruzado utilizando progabide y placebo como terapia añadida. Ocho enfermos no completaron el estudio; cuatro debido a reacciones adversas a la medicación (elevateón de las transaminasas hepálicas en dos casos, gastritis en uno y psicosis aguda en otro caso) y cuatro debido a razones administrativas. En los 51 enfermos restantes se observó una reductión de la frecuencia de ataques por encima del 50% en 18 enfermos que tomaban progabide y en ocho que tomaban placebo (p<0.05). El nùmero de dìas con ataques se redujo de modo significativo (p=0.034) durante el tratamiento con progabide. Tanto los pacientes como los mèdicos mostraron preferencias en favor del progabide al final del ensayo (p<0.01). Se observaron efectos colaterales clfnicos̀ de escasa importancia en 54.7% de los casos con progabide y en 37.7% en los tratados con placebo. Se observo una elevación de las transaminasas hepàticas en dos pacientes durante el estudio doble ciego y en uno durante el periodo de seguimiento. Nuestra información muestra que el progabide, como ya se ha publicado previamente, es útil en 30–40% de los enfermos que no re‐sponden completamente a otro tipo de medicaciones antiepilépticas. Este compuesto se tolera bien pero es necesaria monitorazión de la función hepática.ZUSAMMENFASSUNGIn einem Doppelblind‐Cross over‐Versuch wurden Progabide und Placebo als Zusatztherapie bei 59 Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Epilepsie getestet. 8 Patienten fielen aus der Studie heraus: 4 wegen Arzneimittelnebenwirkung (Erhöhung der Transaminasen, Gastritis 2 ×, aktue Psychose 1 ×) und 4 administrativer Griinden wegen. Bei den verbliebenen 51 Patienten wurde eine Anfallsreduktion um 50% erreicht bei 18 Patienten mit Progabide, bei 8 mit Placebo (p<0.05). Die Zahl der Tage mit Anfällen ging unter Progabide signifikant zurück (p=0.034). Sowohl Patienten als auch Arzt schätzten Progabide günstiger ein. Leichte Nebenwirkungen fanden sich bei 54% der Patienten mit Progabide, bei 37.7% unter Placebo. Eine Er‐höhung der Lebertransaminasen wurde bei 2 Patienten während der Doppelblind‐Studie beobachtet und einmal im späteren Verlauf. Unsere Ergebnisse bestätigen andere Untersuchungsbefunde: Progabide ist bei 30–40% der Patienten mit unvollständigem Ansprechen a

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05625.x

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SUMMARY:The relationship of the timing of drug administration to anticonvulsant efficacy against amygdalakindled seizures was studied. During kindling development, rats received carbamazepine (CBZ, 15 mg/kg) before (CBZ‐before) or after each amygdala stimulation (CBZ‐after). After kindling to full seizures, when all animals were given CBZ before the stimulation, only the CBZ‐after group showed a good anticonvulsant response. The rats that had received CBZ before (during development of kindled seizures) remained unresponsive to CBZ treatment (contingent inefficacy). When drug‐naive or CBZ‐after animals repeatedly received CBZ before electrical stimulation, they developed tolerance to its anticonvulsant effects (contingent tolerance). The tolerance could be reversed by a period of treatment with CBZ‐after or by kindling the animal drug‐free, but not by CBZ administration alone or by time off from both drug and seizures. These findings suggest that inefficacy and tolerance to CBZ may be affected by the temporal contingencies of drug administration and that responsiveness can be reinstated by altering these contingencies.RÉSUMÉLes auteurs ont étudié la relation entre l'horaire de l'administration du médicament et l'efficacité anticonvulsivante vis‐à‐vis des crises par embrasement amygdalien. Pendant l'installation de l'embrasement, les rats ont reçu de la carbamazépine (15 mg/kg) avant (CBZ‐avant) ou après chaque stimulation de l'amygdale (CBZ‐après). Après embrasement jusqu'à l'obtention de crise complète, lorsque les animaux recevaient la CBZ avant stimulation, seul le groupe CBZ‐après a présenté une bonne réponse anticonvulsivante. Les rats qui avaient reçu la CBZ‐avant pendant l'installation des crises par embrasement sont restés non répondeurs au traitement par CBZ (inefficacité contingente). Lorsque les animaux non prétraités ou CBZ‐aprës ont reçu de façon répétée de la CBZ avant la stimulation électrique, ils ont développé une tolérance aux effets anticonvulsivants du médicament (tolérance contingente). Cette tolérance était régressive après une période de traitement par CBZ‐après ou par embrasement sans traitement, mais pas sous administration de CBZ seul ou après une période sans crise ni traitement. Ces consta‐tations suggèrent que l'installation d'une inefficacité et d'une tolérance à la carbamazépine peuvent être modifyées par les contingences temporelles de l'administration du médicament,

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05626.x

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SUMMARY:Urinary excretion of valproate (VPA, administered as its sodium salt) and its various metabolites was studied in rats before and after 6 weeks of chronic treatment with intraperitoneal (i.p.) injection of 200 mg/kg VPA three times daily. Urinary excretion was determined after i.p. injection of a single dose of 200 mg/kg VPA, to which [14C]labeled VPA had been added to yield a dose of 1 μCi/kg body weight. Unlabeled VPA and metabolites were determined in urine by gas chromatography‐mass spectrometry (GC‐MS). After injection of a single dose of VPA before onset of chronic treatment, ˜40–50% of the dose administered was excreted in the urine within 24 h, mainly in the form of conjugated VPA and ω‐oxidation products, i.e., 5–hydroxy‐VPA and 2–propyl‐glutaric acid. After chronic treatment, urinary excretion of total radioactivity increased ˜75% as compared with activity before chronic treatment, demonstrating a marked increase in elimination rate of VPA during prolonged administration. Determination of VPA and metabolites in urine by GC‐MS indicated that this enhanced elimination resulted mainly from increases in glucuronidation and (β‐oxidation of VPA, whereas ω‐oxidation was apparently not altered or was even reduced. The data strongly indicate that at least in rats VPA produces induction of its own metabolism during prolonged treatment.RÉSUMÉL'excrétion urinaire du valproate (VPA) administeré sous forme de sel sodique et de ses différents métabolites a étééludiée chez le rat avant et apès 6 semaines de traitement chronique par injection i.p. tri‐quotidienne de 200 mg/kg. L'excrétion urinaire a étéévaluée après injection i.p. d'une dose unique de 200 mg/kg, à laquelle du VPA marqué au C‐14 avait été ajouté pour obtenir une dose de 1 μCi/kg de poids, Le VPA non marqué et ses métabolites ont été dosés dans l'urine par la chromatographie gazeuse et la spectpmétrie de masse (CG‐SM). Après injection d'une dose unique de VPA avant mise en route d'un traitement chronique, 40 à 5% de la dose administerée a été excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme de VPA conjugué et des produits d'ω‐oxydation, c'est à dire sous forme de 5‐hydroxy‐VPA et de 2‐propylglutarate. Après traitement chronique, l'excrélion urinaire de la radioactivityé totale a augmenté d'environ 75% par rapport à la période antérieure au traitement chronique, ce qui démontre une augmentation importante du taux d'élimination du VPA après administration prolongée. Les dosages du VPA et de ses métabolites dans l'urine par CG‐SM indiquent que cette augmentation d'élimination a été liée principalement aux augmentations de glycuronidation et de β‐oxydation du valproate, alors que l'ω‐oxydation n'était appar‐emment pas modifyée, ou était plutôt réduite. Ces données indiquent que, du moins chez le rat, le VPA produit une induction de son propre métabolisme pendant un traitement prolongé.RESUMENEn ratas, antes y después de 6 semanas de tratamiento crónico con 3 dosis diarias intraperitoniales de 200 mg/kg de VPA, se ha estudiado la excrección urinaria de Valproato (VPA; administrado en forma de sal sódica) y sus diversos metabolitos. La excreción urinaria se determineó después de la inyección intraperitonial de una dosis única de 200 mg/kg de VPA a la que se había añadido VPA marcado con 14‐C para detectar una dosis de 1 μCi/kg de peso corporal. El VPA no marcado y sus metabolitos fueron determinados en la orina mediante espectrometría de cromatografía de masa (GC‐MS). Después de la inyección de una dosis única de VPA, antes del comienzo de tratamiento crónico, alrededor de 40–50% de la dosis administrada se excretaba en la orina dentro de las primeras 24 horas y fundamentalmente en forma de VPA conjugado y productos de una ω‐oxidación, es decir 5‐hydroxi‐VPA y ácido 2‐propyl‐glutárico. Tras el tratamiento crónico la excreción urinaria total de radioactividad se incrementó en un 75% compareándola con las cifras previas al tratamiento cronico lo que demuestra un incremento muy marcado en el ritmo de eliminación del VPA durante la administración prolongada. La determinacyón de VPA y sus metabolitos en orina mediante GC‐MS indica que este incremento en la eliminación es debido, fundamentalmente, a aumentos de la glucoronidación y de la β‐oxidación del VPA, mientras que la ω‐oxidación no se alteró o incluso se redujo. Esta información indica que, al menos en ratas, el VPA produce una inductión de sus propios metabolitos durante el tratamiento prolongado.ZUSAMMENFASSUNGDie renale Ausscheidung von Valproinsäure (VPA; als Natriumsalz verabreicht) und ihrer zahlreichen Metabolite wurde bei Ratten vor und nach einer 6‐wöchigen Behandlung mit dreimal täglicher i.p. Injektion von 200 mg/kg VPA untersucht. Die Ausscheidung mit dem Urin vor und nach der chronischen Behandlung wurde jeweils nach Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg/kg VPA bestimmt, zu der [14C] markierte VPA in einer Dosis von 1 μ‐Ci/kg Körpergewicht zugesetzt worden war. Nichtmarkierte VPA und ihre Metabolite wurden im Urin mit Gaschromatographie‐Massenspektrometrie (GC‐MS) bestimmt. Nach Verabreichung einer Einzeldosis vor Beginn der chronischen Behandlung wurden etwa 40–50% der Dosis innerhalb von 24 h mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidungsprodukte waren häuptsachlich glukuronidierte VPA und Metabolite der ω‐Oxidation wie 5‐Hydroxy‐VPA und 2‐Propylglutarsäure. Nach chronischer Behandlung nahm die Urinausscheidung von radio‐aktiv markierten Produkten innerhalb der untersuchten 24 Stunden um 75% zu, was auf einen erheblichen Anstieg der Elim‐inationsgeschwindigkeit während der chronischen Behandlung hinwies. GC‐MS‐Bestimmungen im Urin zeigten, daβ dieser Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeit hauptsächlich auf eine Zunahme der Glucuronidierung und β‐Oxida

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05627.x

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SUMMARY:Milacemide (MLM, CP 1552 S, 2‐JV‐pentylaminoacetamide), a glycinamide derivative, is currently being evaluated clinically for antiepileptic activity. Anticonvulsant properties have been shown in various animal models, but the mechanism of action of MLM is unclear. We studied its activity in audiogenic seizures of DBA/2J mice. MLM was effective in inhibiting the convulsions induced by sound with a biphasic dose‐effect relation. The ED50 was 109 mg/kg orally against tonic extension. Higher doses were necessary to abolish clonic convulsion and running response. Because impaired cerebral (Na+, K+)‐ATPase activity is supposed to play a role in epileptogenesis, we tested MLM on in vitro cortical enzymatic activity of DBA/2J mice. Basal (Na+, K+)‐ATPase activity was unchanged by several concentrations of MLM in normal C57BL/6J and audiogenic DBA/ 2J mice. K+activation (from 3 to 18 mM) of (Na+, K+)‐ATPase is abolished in DBA/2J mice as compared with C57BL/6J mice, suggesting impaired glial (Na+, K+)‐ATPase. In the presence of MLM (from 30 to 1000 mg/L), cortical (Na+, K+)‐ATPase of DBA/2J mice is activated by high concentrations of K+, as in C57BL/6J mice. Results suggest that the antiepileptic activity of MLM in audiogenic mice may be secondary to an activation of a deficient glial (Na+, K+)‐ATPase.RÉSUMÉLe milacémide (MLM, CP 1552 S, 2‐N‐pentylaminoacétamide) est un dérivé glycinamide qui est actuellement testé au niveau clinique pour son activité antiépileptique. Le MLM a démontré des propriétés anticonvulsivantes dans différents modèles expérimentaux, alors que son mécanisme d'action demeure débattu. Nous avons étudié l'activité du MLM sur les crises audiogéniques de la souris DBA/2J. Le MLM inhibe les crises induites par le bruit avec un effet dose‐réponse biphasique. Le DE50est de 109 mg/kg par administration orale en ce qui conceme la phase tonique. Des doses plus élevées sont nécessaires pour supprimer la phase clonique et la course sauvage. Etant donné le rôle éventuel d'une déficience de la (Na+, K+)‐ATPase cérébrale dans les mécanismes de l'épileptogenfèse, nous avons testé le MLM sur l'activité enzymatique corticale de la souris DBA/2J. L'activité basale (Na+, K+)‐ATPase n'est pas modifiée par dif‐férentes concentrations en MLM chez la souris contrôle C57BL/ 6J et chez la souris audiogénique DBA/2J. L'activation par l'ion K+(de 3 à 18 mM) de la (Na+, K+)‐ATPase n'est pas présents chez la souris DBA/2J, contrairement à la souris C57BL/6J, ce qui permet de penser à l'existence d'une altération de l'enzyme gliale. En présence de MLM (de 30 à 1,000 mg/L), la (Na+, K+)‐ATPase corticale de la souris DBA/2J est activée par les concentrations élevées en ions K+, comme chez la souris C57BL/6J. Ces résultats suggèrent que l'activité antiépileptique du milacémide chez la souris DBA/2J pourrait s'exercer via l'activation d'une (Na+, K+)‐ATPase gliale déficiente.RESUMENLa milacemida (MLM) (2‐N‐pentylaminoacetamida), un derivativo de la glycinamida, se está evaluando en el momento actual con respecto a su actividad epileptogénica. Las propiedades anticonvulsivas han sido demostradas en varios modelos animales pero los mecanismos de acción permanecen oscuros. Hemos estudiado esta actividad en los ataques audiogénicos de los ratones DBA/2J. La MLM ha sido eficaz al inhibir las convulsiones inducidas por el sonido con una breve acción bifásica dosis‐efecto. Las ED50 fueron de 109 mg/kg por vía oral, controlando la extensión tónica. Fueron necesarias dosis mß altas para eliminarlas convulsiones clónicas y la respuesta de carrera del animal. Puesto que la alteratión de la actividad cerebral de la (Na+, K+)‐ATPasa parece jugar un papel en la epileptogenesis, los autores examinan la actividad enzimática de la MLM en preparaciones corticales in vitro de los ratones CBA/2J. La actividad básica de la (Na+, K+)‐ATPasa no se modificó tras varias concentraciones de MLM en los ratones normales C57BL/6J y audiogenicos DBA/2J. La activatión del K+(de 3 a 18 mM) por la (Na+, K+)‐ATPasa se eliminó del K+(de 3 a 18 mM) por la (Na+, K+)‐ATPasa se eliminó en los ratones DBA/2J comparándolos con los ratones C57BL/6J lo que sugiere una perturbación de la (Na+, K+)‐ATPasa glial. En presencia de la MLM (de 30 a 1,000 mg/1), la (Na+, K+)‐ATPasa de los ratones DBA/ 2J resulta activada en concentraciones altas de K+A, como ocurría en ratones C57BL/6J. Estos resultados sugieren que la actividad antiepiléptica de la MLM en ratones audiogénicos puede ser secundaria a una activación (Na+, K+)‐ATPasa glial previamente deficiente.ZUSAMMENFASSUNGMilacemid (MLM, 2‐N‐Pentylaminoacetamid), ein Glycinamidabkömmling, wurde kürzlich klinisch bzgl. seiner antiepileptischen Aktivität evaluiert. Die antikonvulsiven Eigenschaften wurden in verschiedenen Tiermodellen gezeigt, der Wirkungsmechanismus ist jedoch unklar. Wir untersuchten seine Aktivität bei audiogenen Anfällen von DBA/2J‐Mäusen. MLM war zur Unterdrückung von durch Geräusch ausgelösten Anfällen in einer biphasischen Dosiswirkungsrelation wirksam. Die ED50 betrug 109 mg/kg (oral) gegenüber tonischer Streckung. Höhere Dosierungen waren notwendig, um klonische Konvulsionen und die Renn‐Antwort zu verhinderen. Da eine gestörte cerebrale (Na+, K+)‐ATPase‐Aktivität bei der Epileptogenese vermutet wird, testeten wir MLM auf die kortikale in vitro Enzymaktivität bei DBA/2J‐Mäusen. Die basale (Na+, K+)‐ATPase‐Aktivität war unter verschiedenen MLM‐Konzentrationen bei normalen C57BL/6J‐ und audiogenen DBA/2J‐Mäusen unverändert. Die K+‐Aktivierung (von 3 auf 18 mM) der (NA+, K+)‐ATPase verschwand bei DBA/2J‐Mäusen verglichen mit C57BL/6J‐Mäusen, was eine gestörte gliale (Na+, K+)‐ATPase nahelegt. In der Gegenwart von MLM (von 30 bis 100 mg/l), wird die kortikale (Na+, K+)‐ATPase von DBA/2J‐Mäusen durch hohe Kalium‐Konzentrationen aktiv

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05628.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1991

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ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1991.tb05629.x

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年代:1991

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