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Summary:By coupling kindling stimuli with tones, it is shown that kindled epileptiform activity is not easily classically conditioned such that it can be evoked by an auditory stimulus. On the contrary, a tone presented 400 msec before and during the kindling stimulus impedes the rate of kindling.RÉSUMÉLe couplage Ďun stimulus Ďembrasement (kindling) avec un son montre qu'une activité eapileptiforme par embrasement n'est pas aisément conditionée suivant le modèle classique et ne peut done être provoquée par un stimulus auditif. Au contraire, un son produit 400 msec avant et pendant le stimulus Ďembrasement empêche la survenue du phénomène Ďembrasement.RESUMENEmparejando los estiamulos condicionantes con los tonos, se demuestra que una actividad epileptiforme condicionada no lo es tan fácilmente, según el método clásico, hasta el punto de que pueda ser evocada por un estímulo auditivo. Más bien al contrario, un tono que muestre 400 msec antes y durante el estímulo condicionante, interfiere con la frecuencia del con‐dicionamiento.ZUSAMMENFASSUNGVerknüpft man die Kindling‐Reize mit Tönen, so läßt sich zeigen, daß die hervorgerufene epileptiforme Aktivität nicht einfach im klassischen Sinne derart konditioniert wird, daß sie durch akustische Reize ausgelöst werden kann. Im Gegenteil, ein Ton, der 400 msec vor oder während des Kindling‐Reizes appliziert

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04813.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1979

数据来源: WILEY

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Summary:Cinromide (3 bromo‐N‐ethylcinnamamide), an experimental anticonvulsant (Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co.), was given a preliminary evaluation in our alumina‐gel monkey model. The parent drug has a biological half‐life in monkey of 1–2 hr and its active metabolite, 3‐bromocinnamide, a half‐life of 4–6 hr. In phase 1, 6 chronically epileptic monkeys, with focal motor and secondarily generalized tonic‐clonic seizures, received the drug in a vehicle of 65% polyethylene glycol 400 (PEG) by constant‐rate intravenous infusion followed by baseline days of saline only and PEG only. Three different concentrations of Cinromide (12, 24, and 36 mg/ml/hr) were administered, respectively, to achieve mean steady state plasma levels of approximately 5, 10, and 20 μg/ml of the metabolite (0.5 to 5.0 μg/ml of the parent drug). In phase 2, Cinromide was administered for 7 days at the middle concentration to all monkeys. Baseline periods similar to those of phase 1 were used as controls. The data tentatively suggest that Cinromide is efficacious in the monkey model at a plasma concentration range of 7–14 μg/ml of the metabolite. With the exception of one animal,nosecondarily generalized seizures were exhibited during drug administration (but were evident in the baseline periods), and EEG bursting decreased significantly in several monkeys. Minimal side effects were manifested at these plasma levels but withdrawal seizures were evinced with cessation of the drug. Further evaluation of Cinromide by gastric administration in our animal model is planned.RÉSUMÉLe cinromide (3 bromo‐N‐ethylcinnamamide), anticonvulsivant expérimental proposé par Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co. a été utilisé pour une évaluation préliminaire de ses effets chez des singes préparés au gel Ďalumine. Le produit a une demi‐vie de une à 2 heures chez le singe et son métabolite actif (3‐Bromocinnamide) a une demi‐vie de 4 à 6 heures. Dans une première phase, 6 singes présentant une épilepsie chronique avec crises focales motrices et crises tonico‐cloniques secondairement généralisées, ont reçu le cinromide en perfusion intraveineuse á débit constant dans un solvant contenant 65% de polyethylène glycol 400 (PEG). Ces perfusions de cinromide étaient suivies de quelques journées durant lesquelles, à titre de contrôle, n'étaient administerées que des perfusions de sérum physiologique ou de PEG. Le cinromide était administeréà des concentrations de 12, de 24, ou de 36 mg/ml/heure, de faĉon à obténir un taux plasmatique constant Ďapproxima‐tivement 5, 10, et 20 μg/ml du métabolite actif (0.5 à 5 μg/ml du produit). Dans une seconde phase le cinromide a été administeré a tous les singes pendant sept jours, à la concentration moyenne; des périodes de contrôle comparables à celles de la phase 1 ont été ensuíte effectuées. Les données recueillies suggèrent que le cinromide est efficace chez les animaux à une concentration plasmatique de Ľordre de 7 à 14 μg/ml de son métabolite actif. A une seule exception près, aucun animal n'a présenté de crise secondairement généralisée pendant les perfusions de cinromide alors que ces crises étaient présentes pendant les périodes de contrôle. Les paroxysmes EEG ont diminué de façon significative chez plusieurs singes. Des effets secondaires minimes ont été observés a ces taux plasmatiques mais des crises de sevrage se sont produites après arrêt du traitement. Ďautres essais sont prévus en administrant cette fois le produit par voie gastrique.RESUMENSe ha realizado una evaluateón preliminar de un anticonvulsivante experimental, la cinromida (3 bromo‐N‐etilcinamida) de la Compañia Farmaceútica Burroughs‐Wellcome, utilizando nuestro modelo de gel de alumina en el mono. La droga básica, en el mono, tiene una vida‐media boiloagica de 1 a 2 horas y su metabolito activo (3‐bromocinamida) de 4 a 6 horas. En la fase 1, la droga, vehiculizada en glicol de polietileno 400 (PEG) al 65%, fué administrada en infuseón intravenosa a ritmo constante alternándola en los días basales con solo suero salino o con solo glicol. Se inyectó a 6 monos epilépticos crónicos con criasis motoras focales y crísis tónico‐clónicas generalizadas secundariamente. Se utilizaron tres concentraciones diferentes de cinromida (12, 24, 36 mg/ml/hora) para respectivamente alzanzar niveles plasmáticos medios estáticos de 5, 10, y 20 μg/ml del metabolito (de 0.5 a 5.0 μg/ml de la droga básica).En la fase 2, la cinromida se administeró en la concentrateón media durante 7 dias a todos los monos. Los periodos basales, similares a los de la fase 1, se utilizaron como controles. Estos hallazgos sugieren que la cinromida es eficaz en el modelo del mono y con una concentrateón plasmática del metabolito que oscile entre 7 y 14 μg/ml. Con la exceptión de un animalnose observaron convulsiones secundariamente generalizadas durante la administratión de la droga, (pero fueron evidentes en los periodos basales), y los brotes en el EEG se redujeron significativamente en varios monos. Se apreciaron sígnos mianimos de intolerancia con los niveles plasmáticos citados, pero convulsiones por deprivatión aparecieron al cesar la droga. Se planea una evaluación adicional de la cinromida administrada por via gástrica a nuestro modelo animal.ZUSAMMENFASSUNGCinromid (3 Brom‐N‐Äthylcinnamamid), ein experimentelles Antikonvulsivum (Burroughs‐Wellcome Pharmaceutical Co.) wurde einer ersten Prüfung am Aluminium‐Gel‐Modell des Affen unterzogen. Die Droge hat eine biologische Halbwertzeit beim Affen von 1–2 Stunden, ihre aktiven Metaboliten (3‐Bromcinnamid) von 4–6 Stunden. In Phase 1 erhielten 6 chronisch epileptische Affen mit fokalmotorischen und sekundär generalisierten tonischklonischen Krämpfen die Droge in einer Lösung von 65% Polyäthylenglycol 400 (PEG) bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit intravenos verabfolgt, nachdem während der vorherigen Tage nur Salzlösung und PEG gegeben worden war. 3 verschiedene Konzentrationen von Cinromid (12, 24, 36 mg/ml/Std.) wurden verwendet, um einen mittleren Steady‐state‐Plasmaspiegel von etwa 5, 10, und 20 μg/ml des Metaboliten (0.5‐5.0 μ/ml der Ausgangsdroge) zu erreichen. In Phase 2 wurde Cinromid 7 Tage lang alien Affen in mittlerer Konzentration gegeben. Standardisierte Vorperioden ähnlich der Phase 1 wurden als Kontrollen benutzt. Die Ergebnisse lassen vermuten, daß Cinromid im Affenmodell wirkungsvoll ist bei einer Plasmakonzentration zwischen 7 und 14 μg/ml der Metabolite. Mit Ausnahme eines Tieres wurden keine sekundär generalisierten Krämpfe während der Anwendung der Droge beobachtet, die in den standardisierten Vorperioden zu sehen waren. Die Ausbnüche im EEG verminderten sich signifikant bei verschiedenen Affen. Mini

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Summary:The effects of cannabidiol (CBD) on electrically evoked kindled seizures were studied in conscious, unrestrained rats with chronically implanted cortical and limbic electrodes, and the results were compared with those of Δ9‐tetrahydrocannabinol (Δ9‐THC), phenytoin (PHT), and ethosuximide (ESM). All drugs were anticonvulsant, but there were marked differences in their effects on afterdischarge (AD) threshold, duration, and amplitude. CBD, like PHT and Δ9‐THC, elevated the AD threshold; in contrast, ESM decreased the threshold but suppressed AD spread. CBD, however, also resembled ESM inasmuch as both drugs decreased AD duration and amplitude. Electrophysiologically, the antiseizure effects of CBD were a combination of those of PHT and ESM. The combination of effects may account for the observation that CBD was the most efficacious of the drugs tested against limbic ADs and convulsions. Other properties of CBD were also noted: For example, compared with Δ9‐THC, it is a much more selective anticonvulsant vis‐à‐vis motor toxicity. CBD also lacks the CNS excitatory effects produced by Δ9‐THC, PHT, and ESM. These characteristics, combined with its apparently unique set of electrophysiological properties, support the suggestion that CBD has therapeutic potential as an antiepileptic.RÉSUMÉLes effets du cannabidiol (CBD) sur les crises Ďembrasement provoquées par stimulation électrique ont éstéétudiés chez des rats conscients, non mainte‐nus, avec électrodes corticales et limbiques implantées. Les résultats ont été compareés à ceux obtenus avec le Δ9‐teatrahydrocannabinol (Δ9‐THC), la phénytoi'ne (PHT), et Ľéthosuccimide (ESM). Toutes ces drogues sont anticonvulsivantes, mais leurs effets se sont montrés très différents sur le seuil, la durée et Ľ amplitude des post‐décharges (PD). Le CBD élève le seuil des PD comme le PHT et le Δ9‐THC. Au contraire, ĽESM décroit le seuil mais supprime la propagation des PD. Toutefois, le CBD, comme ĽESM, diminue Ľ amplitude et la durée des PD. Ďun point de vue électrophysiologique, le CBD présente done un effet antiépileptique comparable à une combinaison Ďeffets du PHT et de ĽESM. Cette combinaison Ďeffets peut expliquer pourquoi le CBD est le plus efficace des produits testés contre les PD et les crises limbiques. Ďautres propriétés du CBD ont également été observées: par exemple, par comparaison avec le Δ9‐THC, il s'agit Ďun produit ayant des propnétés anticonvulsivantes beaucoup plus sélectives vis‐à‐vis des phénomenes moteurs. Le CBD n'entraine pas non plus les effets excitateurs du système nerveux central que produisent le Δ9‐THC, la PHT, ou ĽESM. Ces caractéristiques, ainsi que ses propriétés électrophysiologiques apparemment uniques, permettent de suggérer que le CBD a un potentiel thérapeutique en tant qu'antiépileptique.RESUMENLos efectos del cannabidiol (CBD) sobre los ataques condicionados evocados electricamente han sido es‐tudiados en ratas conscientes y libres con electrodos cnonicos implantados en la corteza y en el sistema límbico. Los resultados han sido comparados con los del Δ9‐tetrahydrocannabinol (Δ9‐THC), de la fenitoina (PHT) y de la etosuximida (ESM). Todas las drogas eran anticonvulsivas pero existían claras diferencias en sus efectos sobre el umbral, la duración y la amplitud de la post‐descarga (AD). El CBD, al igual que la PHT y el Δ9‐THC, elevaron el umbral de la AD; por el contrario la ESM redujo el umbral pero suprimio la propagación de la AD. Sin embargo el CBD fue algo semejante a la ESM ya que ambas drogas redujeron la duración y amplitud de la AD. Electro‐fisiológicamente, los efectos anti‐ataque del CBD fueron una combinación de los de la PHT y los de la ESM. Esta combinación de efectos puede explicar la observación de que el CBD fue, de las drogas analizadas, la más eficaz contra la AD límbica y los ataques limbicos. Otras propiedades del CBD han sido también observadas: por ejemplo, compareándolo con el Δ9‐THC, es mejor anticonvulsive en relación con su toxicidad motora. El CBD tampoco presenta los efectos excitadores producidos por el Δ9‐THC, la PHT y la ESM. Estas characterísticas, combinadas con sus específicas propiedades electrofisiologicas, apoyan la sugerencia de que el CBD tiene potencial terapeútico como antiepiléptico.ZUSAMMENFASSUNGDie Wirkung des Cannabidiols (CBD) auf elek‐trisch evozierte Kindling‐Anfälle wurde bei “be‐wußtseinsklaren,” frei sich bewegenden Ratten mit chronisch implantierten kortikalen und limbischen Elektroden untersucht. Die Ergebnisse wurden mit denen verglichen, die durch Delta‐9‐Tet‐rahydrocannabiol (Delta‐9‐THC), Phenytoin (PHT), und Ethosuximid (ESM) erzielt wurden. Alle Drogen wirkten antikonvulsiv, aber es bestanden deutliche Unterschiede in ihren Wirkungen auf Schwelle, Dauer und Amplitude, der Nachentladung (AD). CBD, ebenso wie PHT und Delta‐9‐THC, erhohten den AD‐Schwellenwert. Im Gegensatz hierzu verminderte ESM den Schwellenwert aber unter‐driickte die Ausbreitung. CBD hingegen ähnelte dem ESM insofern, als beide Drogen die AD‐Dauer und Amplitude verminderten. Die antikonvulsiven Wirkungen des CBD bestanden physiologisch in einer Kombination der Wirkungen von PHT und ESM. Die Wirkungskombination mag verantwortlich sein fur die Beobachtung, daß CBD die Substanz war unter den getesteten, die am wirkungsvollsten gegen limbische AD und limbische Anfälle war. Andere Eígenschaften des CBD wurden festgestellt: Z.B. ist es verglichen mit Delta‐9‐THC viel selektiver antikonvulsiv wirksam im Verhältnis zu seiner toxischen Wirkung auf die Motorik. Dem CBD fehlt die excitatorische Wirkung auf das ZNS, die durch Delta‐9‐THC, PHT, und ESM erzielt wir

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Summary:The mechanisms of the anticonvulsant activity of cannabidiol (CBD) and the central excitation of Δ9‐tetrahydrocannabinol (Δ9‐THC) were investigated electrophysiologically with conscious, unrestrained cobalt epileptic rats. The well‐known antiepileptics, trimethadione (TMO), ethosuximide (ESM), and phenytoin (PHT), were included as reference drugs. Direct measurements were made of spontaneously firing, epileptic potentials from a primary focus on the parietal cortex and convulsions were monitored visually. ESM and TMO decreased the frequency of focal potentials, but PHT and CBD exerted no such effect. Although CBD did not suppress the focal abnormality, it did abolish jaw and limb clonus; in contrast, Δ9‐THC markedly increased the frequency of focal potentials, evoked generalized bursts of polyspikes, and produced frank convulsions. 11‐OH‐Δ9‐THC, the major metabolite of Δ9‐THC, displayed only one of the excitatory properties of the parent compound: production of bursts of polyspikes. In contrast to Δ9‐THC and its 11‐OH metabolite, CBD, even in very high doses, did not induce any excitatory effects or convulsions. The present study provides the first evidence that CBD exerts anticonvulsant activity against the motor manifestations of a focal epilepsy, and that the mechanism of the effect may involve a depression of seizure generation or spread in the CNS.RÉSUMÉUne étude électrophysiologique des mécanismes de Ľactivité anticonvulsivante du cannabidiol (CBD) et de Ľeffet Ďexcitation centrale du delta 9‐tetrahydrocannabinal (Δ9‐THC) a ete effectuee chez des rats conscients et non maintenus presentant une epilepsie au cobalt. Des antiepileptiques, bien connus comme la triméthadione (TMO), Ľéthosuccimide (ESM), et la phénytoine (PHT), ont eaté utilisés comme drogues de référence. Les décharges spontanées de potentiels épileptiques au niveau Ďun foyer primaire du cortex pariétal ont été enregistrées directement et les convulsions ont été contrôlées de visu. ĽESM et la TMO diminuent la fréquence des potentials focaux alors que la PHT et CBD n'ont pas cet effet. Bien que le CBD ne supprime pas les anomalies focales, il fait disparaître les clonies des mâchoires et des membres; àĽinverse le Δ9‐THC augmente nettement la fréquence des potentiels focaux, entraine Ľapparition de decharges généralisées de polypointes, et est àĽorigine de convulsions. Le 11‐OH‐Δ9‐THC, principal métabolite du Δ9‐THC, est àĽorigine de Ľune seule des proprieatés excitatrices de la drogue: la production de décharges de polypointes. A Ľinverse du Δ9‐THC et de son métabolite 11‐OH, le CBD, même a trés hautes doses, n entraine aucun effet excitateur, ni aucune convulsion. Cette étude apporte pour la première fois la preuve que le CBD exerce une activité anticonvulsivante àĽ encontre des manifestations motrices Ďune épilepsie focale, et que le mécanisme de cet effet peut concenter une dépression de la génèse ou de la propagation de la crise dans le système nerveux central.RESUMENEn ratas libres y conscientes convertidas en epilépticas mediante cobalto, se han investigado elec‐trofisiológicamente los mecanismos de la actividad anticonvulsiva del cannabidiol (CBD) y la excitación central del Δ9‐tetrahydrocannabinol. Como referenda se han incluido las bien conocidas drogas antiepilépticas trimetadiona (TMO), etosuximida (ESM), y fenitoina (PHT). Se realizaron medidas directas de las descargas espontáneas y los potenciales epilépticos del foco primario en la corteza parietal. Las convulsiones se monitorizaron visualmente. La ESM y la TMO re‐dujeron la frecuencia de los potenciales focales y la PHT y el CBD no ejercieron tal efecto. A pesar de que el CBD no suprimió la anormalidad focal, eliminó el clonus mandibular y de las extremidades; contrariamente, el Δ9‐THC aumentó marcadamente la frecuencia de los potenciales focales, de los brotes evocados generalizados de polipuntas y produjo francas convulsiones. El II‐OH‐Δ9‐THC, el mayor metabolito del Δ9‐THC, solo mostró una de las propiedades excitatorias del compuesto de origen: la productión de los brotes de polipuntas. En contraste con el Δ9‐THC y su II‐OH metabolito, el CBD incluso a muy elevadas dosis, no indujo ningún efecto excitatorio ni convulsiones. Este estudio proporciona la primera evidencia de que el CBD ejerce una actividad anticonvulsiva contra las manifestaciones motoras de la epilepsia focal y que el mecanismo de este efecto puede incluir una depresión de la generateón o propagateón de las descargas en el SNC.ZUSAMMENFASSUNGDie Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung des Cannabidiols (CBD) und die zentrale Reizung durch Delta‐9‐Tetrahydrocannabinols (Delta‐9‐THC) wurden elektrophysiologisch bei bewuBtseinsklaren, frei sich bewegenden, durch Kobalt epileptisch gemachten Ratten untersucht. Die wohlbekannten Antiepileptika Trimethadion (TMO), Ethosuximid (ESM), und Phenytoin (PHT) wurden als Referenzdrogen mituntersucht. Direkte Messungen der spontan auftretenden epileptischen Potentíale eines primären Fokus im parietalen Cortex wurden durchgeführt und die Krämpfe auf einem Monitor aufgezeichnet. Die Frequenz der fokalen Potentiale wurden durch ESM und TMO vermindert, nicht aber durch PHT und CBD. Obwohl CBD die fokalen Besonderheiten nicht unter‐driickte, ließ es Kloni der Kiefer und der Glieder ver‐schwinden. Im Gegensatz hierzu vermehrte Delta‐9‐THC deutlich die Frequenz der fokalen Potentiale, rief generalisierte Ausbrüche von Poly‐spikes hervor und verursachte Krämpfe. 11‐Hydroxy‐Delta‐9‐THC, der Hauptmetabolit des Delta‐9‐THC zeigte nur eine der excitatorischen Eigenschaften der Muttersubstanz: Die Auslösung von Ausbrüchen von Poly‐spikes. Im Gegensatz zu Delta‐9‐THC und seinem 11‐Hydroxy‐Metaboliten induzierte das CBD sogar in sehr hohen Dosen keinerlei Reizerscheinungen oder Krämpfe. Die gegenwärtige Untersuchung liefert den ersten Hinweis, daß CBD

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Summary:An intrinsic asymmetry of nigrostriatal dopamine system postulated to be responsible for motor imbalance in normal rats (Glick et al., 1976) is believed to create asymmetry of arousal‐sensitive wave‐spike discharges. In the present study, bilaterally recorded pentamethylenetetrazol (PMZ)‐activated wave‐spike discharges were correlated with circling behavior in intact rats. Thirteen naive rats (10 male, 3 female) were implanted with electrodes symmetrically placed over the visual cortices, and their rotation directionality was assessed in the rotometer subsequent to administration ofd‐methamphetamine sulfate, 1.5 mg/kg, i.p. In 9 rats a PMZ injection, 20 mg/kg, i.p., revealed asymmetric wave‐spike bursts. All of them reliably rotated in the direction opposite to the hemisphere with lower amplitude wave‐spike discharges. It is believed that the nigrostriatal dopamine system plays a major role in modulating the asymmetry of wave‐spike seizures. The findings are discussed as they relate to asymmetric generalized wave‐spike discharges found in certain petit mal patients.RÉSUMÉUne assymétrie intrinséque du système dopaminergique nigro‐strié, déjà considérée comme responsable Ďun déséquilibre moteur chez le rat normal (Glick et al., 1976), pourraît également entraîner une assymétrie des décharges de pointe‐onde. Pour apprécier cette éventualité, les décharges bilatérales de pointe‐onde provoquées par le pentaméthylene‐tétrazol (PMZ) ont été correllées avec le comportement rotatoire chez des rats intacts. Treize rats ont ete implantés avec des électrodes placées sur le cortex visuel, et le sens de leur rotation a étea apprécié dans un rotomètre après administration intrapéritonéale de 1.5 mg/kg de sulfate de d‐méthamphétamine. Chez neuf rats Ľinjection ip. PMZ, de 20 mg/kg, a provoqué des bouffées assymétriques de pointe‐onde. Tous tournaient dans la direction opposée a Ľhémisphère sur lequel les pointe‐ondes étaient les moins amples. On en déduit que le système dopaminergique nigro‐strié joue un rôle majeur pour moduler Ľassymétrie des décharges de pointe‐onde. Ces données sont discutées en relation avec les décharges de pointe‐onde assymétriques observées chez certains malades souffrant de petit mal.RESUMENSe acepta que una asimetria intrínseca en el sistema dopamínico nigro‐estriado, responsable de un de‐sequilibrio motor en las ratas normales (Glick et al.,Life Sci18:889, 1976), puede crear una asimetría en las descargas punta‐onda sensibles al despertar. En este estudio se correlacionan las descargas punta‐onda activadas por pentilentetrazol (PMZ) y registradas bilateralmente, con el comportamiento de rotacion en circulos de las ratas normales. Se implantaron electrodos simétricos en las cortezas visuales de 13 ratas normales (10 machos y 3 hembras) y se utilizeó un rotómetro para registrar la direccionalidad de sus rotaciones que siguieron a la administración de sulfato de d‐metanfetamina, 1.5 mg/kg, i.p. En 9 ratas una inyeccion de PMZ, 20 mg/kg, i.p., produjo brotes asimetricos de punta‐onda. Todas las ratas rotaron, consecuentemente, en dirección opuesta al hemisfeno que mostró descargas punta‐onda de menor amplitud. Se cree que el sistema dopamínico nigro‐estriado juega un papel muy importante en la modulación de la simetría de las descargas punta‐onda. Se nan discutido los hallazgos y su relación con las descargas generalizadas asimétricas punta‐onda que se encuentran en ciertos enfermos afectos de petit‐mal.ZUSAMMENFASSUNGDie innere Asymmetrie des nigrostriären Dopamin‐Systems, die verantwortlich gemacht wird für die motorische Imbalance der normalen Ratten (Glick et al.,Life Sci18:889, 1976) ist vermutlich die Ursache für die Asymmetrie der wave‐spike Entladungen bei der Arousal‐Reaktion. In dieser Untersuchung werden bilateral abgeleitete wave‐spike Entladungen, die durch Pentamethylentetrazol (PMZ) aktiviert wurden, mit dem Verhalten intakter Ratten korreliert, im Kreis zu laufen. Bei 13 jungen Ratten (10 männlichen, 3 weiblichen) wurden Elektroden symmetrisch über den visuellen Cortexgebieten implantiert und ihre Drehrichtung nach Anwendung von 1.5 mg/kg D‐Methamphetaminsulphat intraperitoneal bestimmt. Bei 9 Ratten rief eine PMZ‐Injektion von 20 mg/kg, i.p., asymmetrische wave‐spike Ausbrüche hervor. Alle Ratten rotierten zu einer Richtung, die der Hemisphäre entgegengesetzt war, die die niedrigere Amplituden der wave‐spike Entladungen zeigte. Vermutlich spielt das nigrostriare Dopamin‐System eine wesentliche Rolle in der Beeinflussung der Asymmetrie der wave‐spike Krämp

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04817.x

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Summary:The influence of cerebral cortex on penicillin‐induced spikes in striate cortex was studied with the technique of hypothermic block. Direct cooling of the involved or contralateral striate cortex markedly reduced seizure activity. Significant reduction in seizure activity was also seen with cooling of ipsilateral and contralateral visual association cortex. None of the other cortical areas tested had a reproducible effect on the frequency of seizures. These findings are discussed in terms of local and remote factors influencing the epileptogenic focus.RÉSUMÉĽinfluence du cortex cérébral sur les pointes induites par la pénicilline sur le cortex strié a étéétudiée avec la technique du blocage hypothermique. Le refroidissement direct du cortex strié du côté intéressé par la pénicilline ou du côté opposé réduit considérablement Ľactivité critique. Le même effet est obtenu par refroidissement du cortex visuel associatif ipsilatéral ou contralatéral. Aucune des autres aires corticales testées n'a montré un effet reproductible sur la fréquence des crises. Ces constatations sont discutées en termes de facteurs locaux ou éloignés susceptibles Ďinfluencer un foyer épileptogène.RESUMENMediante la técnica de bloqueo hipotérmico se ha estudiado la influencia de la corteza cerebral sobre las puntas inducidas por la penicilina en la corteza estriada. El enfriamiento directo de la corteza estriada afecta, o de la contralateral, marcadamente redujo la actividad epileptica. Se observó también una reductión significativa de la actividad epiléptica con el enfriamiento de la corteza visual asociativa homo y contralateral. Ninguna de las otras zonas corticales examinadas produjo un efecto reproducible sobre la frecuencia de las descargas. Estos hallazgos se han discutido en lo referente a los factores locales o remotos que influencian focos epileptogénicos.ZUSAMMENFASSUNGDer Einfluß des cerebralen Cortex auf Penicillin‐induzierte spikes in der Area striata wurde mit der Technik des hypothermen Blocks studiert. Die direkte Kühlung der betroffenen oder kontralateralen Area striata reduzierte deutlich die Anfallsaktivität. Eine signifikante Verminderung der Anfallsaktivität wurde auch bei Kühlung der ipsilateral und kontralateralen visuellen Assoziationszentren beobachtet. Keines der anderen untersuchten kortikalen Gebiete konnte eine reproduzierbare Wirkung auf die Anfallshäufigkeit aus‐üben. Diese Befunde werden im Hinblick auf lokale und entfernte Faktoren disk

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04818.x

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Summary:Isolated infantile convulsions were noted in 206 patients (13%) of 1,572 patients who underwent cortical resection for medically refractory focal epilepsy at the Montreal Neurological Institute over the period 1928 through 1977. In 59 patients (29% of the 206), the isolated infantile convulsion was associated with an identifiable febrile systemic or neural illness. In 54 patients (26%), there was a definite history of cerebral birth injury in addition to the isolated infantile convulsions. Twenty patients (10%) had some other potential etiological factor for the later development of seizures, such as postnatal head injury, Sturge‐Weber syndrome, etc., in addition to the isolated infantile convulsions'. In 95 patients, 6% of the total 1,572 patient series and 41% of those with isolated infantile convulsions, the latter was the sole apparent cause for the later development of recurring seizures. Although this was the case in a small but significant percentage in this series of patients, more frequently, the isolated infantile convulsion represents a manifestation of invasion of the brain by an infectious agent of a systemic or brain disease, or is a harbinger of the later development of a seizure tendency due to some other preexisting etiological factor.RÉSUMÉDes convulsions infantiles isolées ont été retrouvees dans les antécédents de 206 parmi 1,572 patients (13%) ayant subi une cortectomie pour épilepsie focale re‐belle au Montreal Neurological Institute de 1928 à 1977. Chez 59 des 206 patients (29%) la ou les convulsions ont été associées à une maladie infectieuse feabrile, généralisée ou du systéme nerveux. Chez 54 Ďentre eux (26%) il y avait également des antécédents de traumatisme obstétrical associé. Chez 20 Ďentre eux (10%), on retrouvait, en plus des convulsions, quelque autre facteur étiologique potentiel, tel qu'un traumatisme crânien post‐natal, un syndrome de Sturge‐Weber, etc. Chez 95 Ďentre eux (41%), enfin, la ou les convulsions représentaient la seule cause ap‐parente de Ľépilepsie. Ainsi, pour un pourcentage petit mais significatif de nos 1,572 patients (6%), les convulsions infantiles isolées ont représenté la principale cause apparente du développement ultérieur Ďune épilepsie focale. Mais, plus souvent, ces convulsions ont représenté la manifestation Ďune atteinte cérébrate par Ľagent infectieux Ďune maladie générate ou nerveuse, ou bien elles ont représenté le phénomène annonciateur du développement ultérieur Ďune preadisposition épileptique secondaire à un autre facteur étiologique préexistant.RESUMENDe los 1,572 enfermos que entre los años 1928 a 1977 fueron sometidos a resecciones corticales en el Instituto Naurológico de Montreal, para control de epilepsyías focales refractarias al tratamiento medico, en 206 pacientes (13%) se observaron convulsiones infantiles aisladas. En 59 enfermos (29% de los 206) la convulsión infantil aislada, o convulsiones, se asociaron a un identificado cuadro febril sistémico o a una enfermedad neurológica. En 54 pacientes (26%) se encontró una definitiva historia de daña cerebral obstétrico además de la historia de convulsión, o convulsiones infantiles aisladas. En 20 enfermos (10%) se identificaron otros factores potencialmente etiológicos para el desarrollo posterior de los ataques, tales como lesiones cerebrales post‐natales, síndrome de Sturge Weber, etc., además de la convulsión, o convulsiones infantiles aisladas. En 95 pacientes (6% del total de la serie de 1,572) y en el 41% de aquellos con ataques infantiles aislados, estos ataques fueron la unica causa aparente de las convulsiones recurrentes posteriores. Así pues, en esta serie de enfermos las convulsiones infantiles aisladas fueron la causa principal, del posterior desarrollo de epilepsyía focal, en un reducido, pero significativo porcentaje. Más frecuentemente, sin embargo, las convulsiones infantiles aisladas, representan una manifestación de la invasión cerebral de agentes infecciosos procedentes de procesos sistémicos o de enfermedades cerebrales, o constituyen un precursor del eventual desarrollo de una tendencia convulsiva debida a algún otro factor etiológico preexistente.ZUSAMMENFASSUNGIm Zeitraum von 1928 bis 1977 zeigten 206 (13%) von 1572 Patienten, die im Neurologischen Institut Montreal einer Cortex‐Resektion wegen therapieref‐raktärer fokaler Epilepsie unterzogen wurden, isolierte infantile Krämpfe. Bei 59 (29%) von 206 Patienten traten die isolierten infantilen Krämpfe in Verbindung mit einer bestimmbaren fieberhaften systemischen oder neuralen Erkrankung auf. Bei 54 Patienten (26%) war anamnestisch eindeutig eine geburtstraumatische Hirnschädigung zusätzlich zu den isolierten infantilen Krämpfen zu erfragen. Bei 20 Patienten (10%) bestan‐den zusätzlich zu den isolierten infantilen Krämpfen weitere mögliche ätiologische Schädigungen, die für die spätere Entwicklung von Krämpfen verant‐wortlich zu machen waren, wie ein postnatales Schädeltrauma, Sturge‐Weber‐Syndrom usw. Bei 95 Patienten (6% der Gesamtzahl von 1572) und bei 41% derjenigen mit isolierten infantilen und anderen Krämpfen waren die Krämpfe die einzig offenkundige Ursache für die spautere Entwicklung rezidivierender Anfälle. Damit waren in dieser Serie von Patienten isolierte infantile Krämpfe offenkundig der wesentliche Grund für die spätere Entwicklung einer fokalen Epilepsie nur bei einem kleinen aber sig‐nifikanten Prozentsatz von Patienten. Häufiger jedoch zeigt der isolierte infantile Krämpf das Eindringen eines infektiösen Agents in das Gehirn im Rahmen einer systemischen oder Hirnerkrankung an, oder

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04819.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1979

数据来源: WILEY

摘要:

Summary:A controlled study of 12 patients with infantile spasms was performed to determine the effectiveness of prednisone treatment. Patients were monitored serially, using a time‐synchronized polygraphic and video system. Three patients (25%) showed prompt reduction in seizure frequency and normalization of the EEG after institution of treatment. The remaining patients showed no improvement in seizure frequency or significant change in the EEG.RÉSUMÉUne étude contrôlée a été effectuée chez 12 sujets souffrant de spasmes infantiles pour apprécier Ľefficacité du traitement par la prednisone. Les patients etaient contrôlés a Ľaide Ďun système de polygraphie et de vidéo synchronisés. Trois sujets (25%) ont eu une réduction rapide de la fréquence des crises et une normalisation de ĽEEG aprés Ľinstitution du traitement. Les autres sujets n'ont pas présenté de diminution de la fréquence des crises ni de modification notable de ĽEEG.RESUMENSe ha realizado un estudio controlado de 12 enfer‐mos con espasmos infantiles para determinar la efec‐tividad de un tratamiento con prednisona. Los enfer‐mos se monitorizaron seriadamente utilizando un sistema video poligráfico y sincronizado. Tres pacientes (25%) mostraron una rápida reductión en la frecuencia de los ataques y una normalizatión del EEG tras la instauración del tratamiento. El resto de los enfermos no presentó ninguna majoría en la frecuencia de los ataques ni cambios significativos en el EEG.ZUSAMMENFASSUNGEine kontrollierte Untersuchung von 12 Patienten mit BNS‐Krämpfen wurde durchgeführt um die Wirksamkeit der Prednison‐Therapie zu bestimmen. Die patienten wurden fortlaufend überwacht mit einer zeitsynchronisierten Polygraphie‐ und Videoein‐richtung. 3 Patienten (25%) zeigten eine prompte Reduktion der Anfallshäufigkeit und Normalisierung des EEG nach Beginn der Therapie. Die übrigen Patienten zeigten keine Besserung der Anfallshäufigkeit oder eine signifikante EEG‐Veränderung.RÉSUMÉUne étude contrôlée a été effectuée chez 12 sujets souffrant de spasmes infantiles pour apprécier Ľefficacité du traitement par la prednisone. Les patients etaient contrôlés a Ľaide Ďun système de polygraphie et de vidéo synchronisés. Trois sujets (25%) ont eu une réduction rapide de la fréquence des crises et une normalisation de ĽEEG aprés Ľinstitution du traitement. Les autres sujets n'ont pas présenté de diminution de la fréquence des crises ni de modification notable de ĽEEG.RESUMENSe ha realizado un estudio controlado de 12 enfer‐mos con espasmos infantiles para determinar la efec‐tividad de un tratamiento con prednisona. Los enfer‐mos se monitorizaron seriadamente utilizando un sistema video poligráfico y sincronizado. Tres pacientes (25%) mostraron una rápida reductión en la frecuencia de los ataques y una normalizatión del EEG tras la instauración del tratamiento. El resto de los enfermos no presentó ninguna majoría en la frecuencia de los ataques ni cambios significativos en el EEG.ZUSAMMENFASSUNGEine kontrollierte Untersuchung von 12 Patienten mit BNS‐Krämpfen wurde durchgeführt um die Wirksamkeit der Prednison‐Therapie zu bestimmen. Die patienten wurden fortlaufend überwacht mit einer zeitsynchronisierten Polygraphie‐ und Videoein‐richtung. 3 Patienten (25%) zeigten eine prompte Reduktion der Anfallshäufigkeit und Normalisierung des EEG nach Beginn der Therapie. Die übrigen Patienten zeigten keine Besserung der Anfallshäufigkeit oder eine signifikante EEG‐Veränderung.RÉSUMÉUne étude contrôlée a été effectuée chez 12 sujets souffrant de spasmes infantiles pour apprécier Ľefficacité du traitement par la prednisone. Les patients etaient contrôlés a Ľaide Ďun système de polygraphie et de vidéo synchronisés. Trois sujets (25%) ont eu une réduction rapide de la fréquence des crises et une normalisation de ĽEEG aprés Ľinstitution du traitement. Les autres sujets n'ont pas présenté de diminution de la fréquence des crises ni de modification notable de ĽEEG.RESUMENSe ha realizado un estudio controlado de 12 enfer‐mos con espasmos infantiles para determinar la efec‐tividad de un tratamiento con prednisona. Los enfer‐mos se monitorizaron seriadamente utilizando un sistema video poligráfico y sincronizado. Tres pacientes (25%) mostraron una rápida reductión en la frecuencia de los ataques y una normalizatión del EEG tras la instauración del tratamiento. El resto de los enfermos no presentó ninguna majoría en la frecuencia de los ataques ni cambios significativos en el EEG.ZUSAMMENFASSUNGEine kontrollierte Untersuchung von 12 Patienten mit BNS‐Krämpfen wurde durchgeführt um die Wirksamkeit der Prednison‐Therapie zu bestimmen. Die patienten wurden fortlaufend überwacht mit einer zeitsynchronisierten Polygraphie‐ und Videoein‐richtung. 3 Patienten (25%) zeigten eine prompte Reduktion der Anfallshäufigkeit und Normalisierung des EEG nach Beginn der Therapie. Die übrigen Patienten zeigten keine Besserung der Anfallshäufigkeit oder eine signifikante EEG‐Veränderung.RÉSUMÉUne étude contrôlée a été effectuée chez 12 sujets souffrant de spasmes infantiles pour apprécier Ľefficacité du traitement par la prednisone. Les patients etaient contrôlés a Ľaide Ďun système de polygraphie et de vidéo synchronisés. Trois sujets (25%) ont eu une réduction rapide de la fréquence des crises et une normalisation de ĽEEG aprés Ľinstitution du traitement. Les autres sujets n'ont pas présenté de diminution de la fréquence des crises ni de modification notable de ĽEEG.RESUMENSe ha realizado un estudio controlado de 12 enfer‐mos con espasmos infantiles para determinar la efec‐tividad de un tratamiento con prednisona. Los enfer‐mos se monitorizaron seriadamente utilizando un sistema video poligráfico y sincronizado. Tres pacientes (25%) mostraron una rápida reductión en la frecuencia de los ataques y una normalizatión del EEG tras la instauración del tratamiento. El resto de los enfermos no presentó ninguna majoría en la frecuencia de los ataques ni cambios significativos en el EEG.ZUSAMMENFASSUNGEine kontrollierte Untersuchung von 12 Patienten mit BNS‐Krämpfen wurde durchgeführt um die Wirksamkeit der Prednison‐Therapie zu bestimmen. Die patienten wurden fortlaufend überwacht mit einer zeitsynchronisierten Polygraphie‐ und Videoein‐richtung. 3 Patie

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04820.x

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摘要:

Summary:Muscimol, 0.25‐1.0 mg/kg, i.v., was administered acutely to 4 adolescent baboons,Papio papio, that show photically induced epilepsy. On the EEG, slowing of background rhythms was associated with the appearance of spikes, polyspikes, and recurring symmetrical spike‐wave complexes. These changes were maximal 0.5‐2 hr after muscimol injection. Regular testing with intermittent light stimulation showed either no change from control responses or a more severe epileptiform EEG 0.1–3 hr after muscimol. Photically induced myoclonus was not modified by muscimol. Despite its GABA‐agonist properties, muscimol is not an effective anticonvulsant.RÉSUMÉUne injection i.v. de muscimol (0.25‐1.0 mg/kg) a été administerée à quatre babouins adolescents,Papio papio, présentant une épilepsie photosensible. On a observé une modification de ĽEEG, atteignant son maximum 0.5 à 2 heures après Ľ injection de muscimol, caractérisée par un ralentissement des rythmes de fond et la survenue de pointes, de polypointes et de complexes de pointe‐ondes symétriques recurrents. La stimulation lumineuse intermittente fournissait la même réponse EEG qu'avant Ľ injection ou une réponse exagérée. Les myoclonies provoquées par la S.L.I, n‘étaient pas non plus modifyées. Malgré ses propriétés “GABA‐agonistes” le muscimol n'est done pas un anticonvulsivant efficace.RESUMENA cuatro mandriles,Papio papio, adolescentes que mostraban epilepsyía inducida fóticamente se les inyectaron, intravenosamente, de 0.25 a 1.0 mg/kg de muscimol. En el EEG, a una lentificación de los ritmos de fondo, se asoció la aparición de puntas, polipuntas y complejos punta‐onda simétricos y recurrentes. Estas alteraciones alcanzaron su representación maxima entre las 0.5 y 2 hr de haber inyectado el muscimol. Estudios regulares con la estimulación luminosa intermitente, o no mostraron cambios de las respues‐tas control, o mostraron un EEG con mayor severidad epileptiforme entre las 0.1 y 3 hr tras la inyección de muscimol. Las mioclonías inducidas fóticamente no se modificaron con el muscimol. A pesar de sus pro‐piedades de agonista del GABA, el muscimol no es un anticonvulsivante eficaz.ZUSAMMENFASSUNG0.25 bis 1.00 mg/kg KG Muscimol wurde intravenos akut 4 adoleszenten Papio papios mit fotosensibler Epilepsie gegeben. Im EEG war eine Verlangsamung der Grundaktivität verknüpft mit dem Auftreten von spikes, poly‐spikes und wiederholten symmetrischen spike wave Komplexen. Diese Veränderungen zeigten ein Maximum 0.5 bis 2 Stunden nach Muscimol‐Injektion. Die routine‐mäßige Untersuchung mit in‐termittierender Lichtreizung zeigte entweder keine Änderung gegenüber Kontrollantworten oder eine schwerere epileptiforme EEG‐Aktivität 0.1 bis 3 Stunden nach Muscimol. Der fotosensible Myoklonus wurde nicht durch Muscimol modifiziert. T

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04821.x

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年代:1979

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摘要:

Summary:The metabolism and disposition of a suspected human teratogen, trimethadione (TMO), was studied in pregnant rats following administration of the drug at doses of 60 and 240 mg/kg/day during 6 to 15 days of gestation, with a view to understanding the fetotoxicity of the drug. Following the last dose, animals were sacrificed at 6, 12, and 24 hr, and the fetuses were removed by caesarean section. The concentrations of TMO and its N‐demeth‐ylated metabolite, dimethadione (DMO), were determined by a specific GLC procedure in maternal plasma, urine, brain, and liver, as well as in placenta and whole fetus. The plasma and liver concentrations of TMO and DMO suggested that the parent drug is rapidly converted to DMO. Total 24 hr urinary recoveries of the unchanged drug and the metabolite were 61 and 82% following 240 and 60 mg/kg/day doses of TMO, respectively. The DMO concentrations in brain and all other tissues analyzed were far greater than those of TMO. The fetus to maternal plasma concentration ratios of TMO suggested that the placental transfer of the drug was greater than the clearance from the fetus over the periods examined, whereas the transfer of the metabolite seemed to be independent of dose. Furthermore, the rate of decline of DMO in fetus was far slower than that of the placenta and maternal plasma, causing accumulation of DMO in the fetus. The results suggest that the feto‐toxic effects produced by TMO when given to pregnant rats could be due to accumulation of DMO in fetus.RÉSUMÉLe métabolisme et la répartition de la triméthadione (TMO), suspectée Ďavoir un effet tératogène chez les humains, ont étéétudiés chez des rates gravides ayant regu le produit à des doses variant de 60 à 240 mg/kg par jour pendant 6 à 15 jours de gestation. Les animaux ont ete sacrifies 6, 12, et 24 heures apres la dernière dose et les foetus ont été extraits par césarienne. La concentration de TMO et de son métabolite N‐démethylé (diméthadione, DMO) ont été déterminés par un precédé spécifique dans le plasma, les urines, le cerveau, et le foie de la mère, dans le placenta et dans le foetus entier. Les concentrations de TMO et de DMO dans le plasma et le foie suggèrent que la TMO est rapidement convertie en DMO. Le taux de TMO et de DMO dans les urines de 24 heures a atteint des valeurs de 61 et 82% consecutivement à des doses journalières de 240 et 60 mg/kg/jour de TMO, respectivement. La concentration de DMO dans le cerveau et les autres tissus analysés est beaucoup plus importante que celle de TMO. Le rapport des concentrations de TMO chez la mère et le foetus suggère que le transfert placentaire de la drogue est plus grand que la clearance du foetus pendant la periode examinee, tandis que le transfert du metabolite semble inde‐pendant de la dose. De plus, le taux de decroissance du DMO dans le foetus est beaucoup plus lent que celui observé dans le placenta et le plasma maternel, realisant ainsi une accumulation de DMO dans le foetus. Ces résultats suggèrent que les effets foetotoxiques du TMO chez la rate gravide pourraient résulter Ďune accumulation de DMO dans le foetus.RESUMENCon la intentión de comprender su capacidad fetotóxica se ha estudiado el metabolismo y dis‐ponibilidad de un posible teratógeno en humanos, la trimetadiona TMO, en ratas embarazadas tras la administratión de la droga a razón de 60 y 240 mg/kg/dia durante 6 a 15 dias de gestateón. A partir de la última dosis se sacrificaron los animates a las 2, 12, y 24 horas y se extrajeron los fetos mediante cesárea. Las concentraciones de la TMO y de su metabolito N‐demetilado, la dimetadiona DMD, se determinaron mediante un procedimiento de cromatografia de gases en fase liquida, en el plasma materno, orina, cerebro e hígado y tambtén en la placenta y el feto completo. Las concentraciones en plasma e hígado de TMO y DMO sugirieron que la droga de origen se convierte rápidamente en DMO. Las muestras totales de la droga original en orina de 24 horas fueron el 61 y 82% tras la administration de 240 y 60 mg/kg/dia de TMO, respectivamente. Las concentraciones de DMO en el cerebro y en otros tejidos fueron mucho más elevadas que las de TMO. Las relaciones entre las concentraciones de TMO en el feto y el plasma materno sugieren que la transferencia placentaria de la droga fue mayor que el aclaramiento del feto en los periodos examinados mientras que la transferencia del metabolito parece ser independiente de la dosis. Además, el ritmo de desaparición de DMO en el feto es más lento que el de la placenta y el del plasma materno, causando un acúmulo de DMO en el feto. Los resultados sugieren que los efectos fetótoxicos del TMO, cuando se administra a las ratas embarazadas, pueden ser debidos a un acúmulo de DMO en el feto.ZUSAMMENFASSUNGDer Stoffwechsel und die Verwendung einer beim Menschen vermutlich teratogen wirkenden Substanz, Trimethadion (TMO), wurde bei trächtigen Ratten nach Verabfolgung von 60 und 240 mg/kg und Tag wahrend 6 bis 15 Gestationstagen untersucht. Die Toxizität der Droge auf den Fetus sollte untersucht wer‐den. Die Tiere wurden 6, 12, und 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet, die Feten durch Sectio entwickelt. Die Konzentration des TMO und seines N‐demethylierten Metaboliten Dimethadion (DMO) wurden durch ein spezielles GLC Verfahren im mütter‐lichen Plasma, Urin, Hirn und in der Leber sowie in der Placenta und im gesamten Fetus bestimmt. Die Plasma Leberkonzentration von TMO und DMO lie ßen vermuten, daß die Muttersubstanz rasch zu DMO umgewandelt wird. Die totale renale Elimination der Droge und ihrer Metabolite während 24 Stunden betrugen 61 und 82% nach Gaben von 240 bzw. 60 mg TMO/kg/Tag. Die DMO Konzentration des Gehirns und aller analysierter Gewebe waren weitaus größer als die des TMO. Die Relation zwischen fetaler und maternaler Plasmakonzentration des TMO ließen vermuten, daß der Durchtritt der Droge durch die Placenta während der Beobachtungsperioden größer war als die Elimination aus dem Fetus, während der übergang der Metabolite dosisunabhängig zu sein schien. Darüberhinaus geschah der Abfall des DMO beim Fetus weitaus langsamer als das Verschwinden aus der Plancenta und aus dem mütterlichen Plasma; damit wurde eine Anreicherung des DMO beim Fetus verursacht. Die Ergebnisse lassen vermuten, daß die toxischen Effekte auf den Fetus

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1979.tb04822.x

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