摘要:

Summary:Prepubescent male rats with an amygdaloid electrode in place were administered kainic acid (KA) intraperitoneally (i.p.) while controls received phosphate‐buffered saline (PBS). All KA‐treated animals developed status epilepticus with bilateral forelimb clonus and ictal discharges on the EEC The rats were then tested as adults for learning, memory, emotionality, social interaction, and activity level using the T maze, water maze, handling test, home cage intruder test, and open field test. KA‐treated rats learned at a slower, rate in the water maze and T maze than the controls. In addition, KA‐treated rats had evidence of impaired memory during spatial bias testing in the water maze. In the home cage intruder test, KA‐treated animals were more submissive and less aggressive than control animals. Finally, KA‐treated animals were significantly more active than control animals in the open field test. This study demonstrates that KA administration to the immature brain, in a convulsant dose, results in permanent changes in behavior, learning, and memory.RÉSUMÉDes rats mâles prépubères chez lesquels une électrode amygdalienne avait élé mise en place ont reçu de ľacide kaïnique (AK) par voie intrapéritonéale tandis que des rats contrô1es recevaient une solution saline phosphateée tamponée (SSP). Tous les animaux traités par AK ont présenté un état de mal avec clonies bilatérales des pattes antérieures et décharges critiques àľEEG. Les rats ont subi secondairement, àľâge adulte, les tests ďapprentissage, de méimoire ďémotivitéďinteraction sociale et de niveau ďactivité suivants:labyrinthe T, labyrinthe à eau, test de manipulation, test ďintrusion dans la cage, test en espace libre. Les rats traiés par AK ont appris plus lentement que les rats contrôles dans les tests utilisant les labyrinthes. De plus, les rats traités par AK ont présenté des difficultés mnésiques pendant ľexploration spatiale dans le test du labyrinthe à eau. Dans le test ďintrusion dans la cage, les rats traités par AK ont été plus soumis et moins agressifs que les contrôles. Enfin, les animaux traités par AK se sont montrés significativement plus actifs que les animaux contrôles dans le test en espace libre. Cette étude démontre que ľadministration ďAK au cerveau immature, a dose convulsivante, entraîne des modifications durables du comportement, de ľapprentissage et de la mémoire.RESUMENSe ha adminsitrado ácido kaínico (KA) intraperitonealmente a ratas macho prepuverales con un electrodo localizada en la amígdala mientras que las ratas control recibían fosfato salino (PBS). Todos los animates tratados con KA desarrollaron status epilepticus con movimientos clónicos bilaterales de las patas anteriores y descargas epitépticas en el EEG. En esas condiciones las ratas fueron examinadas como adultos para las funciones: aprendizage, memoria, emotividad, interacción social y nivel de actividad utilizando el laberinto T, el laberinto de agua, el test de manipulación, el test de intruso en la jaula y un test de campo abierto. Las ratas tratadas con KA aprendieron más lentamente en el laberinto de agua y en el laberinto T que las controles. Además, las ratas tratadas con KA mostraron evidencia de alteración de la memoria durante el test de sesgo espacial en el laberinto de agua. En el test de intruso en la jaula los animates tratados con KA fueron más obedientes y menos agresivos que los animates control. Finalmente los animates tratados con KA fueron significativamente más activos que los control en el test de campo abierto. Este estudio demuestra que la administración de KA a un cerebro inmaduro en dosis convulsivas produce cambios permanentes en el coniportamiento, el aprendizaje y la memoria.ZUSAMMENFASSUNGBei praepubertären männlichen Ratten mit implantierter Amygdala Elektrode wurde Kaininsäure (KA) intraperitoneal verabreicht, Kontrolltiere erhielten Phosphat‐gepufferte Sal‐zlösung. Alle mit KA behandelten Tiere entwickelten einen Status epilepticus mit bilateralen Kloni der vorderen Extremitäten und iktalen Entladungen im EEG. Diese Ratten wurden als erwachsene Tiere bezüglich des Verhaltens, Gedächtnis, Emotionalität, sozialer Interaktion und Aktivitätsniveau getestet unter Verwendung eines T‐Labyrinths, Wasser‐Labyrinths, eines Handling‐Tests, eines Käfig‐Tests und eines offenen Feld‐Tests. Die mit KA behandelten Ratten lernten langsamer im Wasser‐und T‐Labyrinth, verglichen mit den Kontrolltieren. Sie zeigten zu‐sätzlich Hinweise für ein beeinträchtigtes Gedächtnis bei einem räumlichen Test im Wasser‐Labyrinth. Bei dem Käfig‐Test mit einem fremden Eindringling waren die KA‐behandelten Tiere unterwürfiger und weniger aggressiv als die Kontrolltiere. Schlieβlich waren die KA‐behandelten Tiere im offenen Feld‐Test aktiver als die Kontrolltiere. Die Untersuchung zeigt, daβ eine Behandlun

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04226.x

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Summary:Several critical brain regions have been identified in which application of γ‐aminobutyric acid (GABA) potentiating agents in small quantities can suppress or prevent generalized and kindled amygdala seizures, i.e., substantia nigra and deep prepiriform cortex. Severity of audiogenic seizures in the genetically epilepsy prone rat (GEPR) is reduced by injection of norepinephrine (NE) into the lateral ventricles and by GABA in inferior colliculus. The present investigation examines the potential for raising epileptic thresholds by increasing local GABAergic or NE inhibitory activity by means of brain transplants of tissue rich in GABA or NE neurons. Two models of epilepsy were used: amygdala‐kindled seizures and sound‐induced seizures in GEPRs. Transplantation of embryonic cerebellar or cortical tissue to the deep prepiriform area of amygdala kindled rats transiently raised seizure thresholds in three of the nine animals. Transplantation of embryonic cerebellar or cortical tissue to the inferior colliculus or adrenal medulla tissue to lateral ventricles of GEPRs did not appreciably reduce the intensity of audiogenic seizures in these animals.RÉSUMÉDifférentes régions corticales ont été identifyées, au niveau desquelles ľapplication de petites quantités ďagents potentialisant ľacide gamma‐amino‐butyrique (GABA) peuvent supprimer ou prévenir les crises généralisées ou par embrase‐ment à partir de ľamygdale: la substance noire, le cortex prépir‐iforme profond. La sévérité des crises. Audiogéniques chez les rats génétiquement prédisposés (RGP) est réduite par ľinjection de noradrénaline (NA) dans les ventricules latéraux et de GABA dans le collicule inférieur. Ce travail s'est intéressé aux perspectives ďélévation du seuil épileptogène par transplantation intracérébrale de tissus riches en neurones GABA ou NA. Deux modèles ďépilepsie ont été utilisés: les crises par embrasement amygdalien et les crises induites par les sons chez les RGP. La transplantation de tissu embryonnaire cérébelleux ou cortical au niveau de la zone prépiriforme profonde de rats ayant subi embrasement amygdalien a permis ďélever transitoirement le seuil épileptique chez 3 des 9 animaux. La transplantation de tissu embryonnaire cérébelleux ou cortical au niveau du collicule inférieur ou de tissu médullo‐surrénalien dans les ventricules latéraux n'a pas permis ďabaisser de açon sensible ľintensityé des crises audiogéniques chez ces animaux.RESUMENSe han identificado varias regiones cerebrales críticas en las que la aplicación, en pequeñas cantidades, de agentes potenciadores del ácido gamma‐aminobutírico (GABA), puede suprimir o evitar los ataques generalizados y los que se producen por condi‐cionamiento de la amígdala (kindled), es decir, la sustancia nigra y el cortex prepiriforme profundo. La inyección de Norepine‐frina (NE) en los ventrículos laterales y de GABA en los tubér‐culos cuadrigéminos inferiores, reducen la severidad de los ataques audiogénicos en ratas genéticamente susceptibles a epilepsyía GEPR. La investigación presente examina la posibilidad de elevar los umbrales epilléticos mediante un incremento local de la actividad inhibitoria GABAérgica o de la NE mediante transplantes de tejido cerebral rico en neuronas GABA o NE. Se han utilizado dos modelos de epilepsía: ataques condicionados de la amígdala (kindled) y ataques inducidos por el sonido en las GEPRs. El transplante de tejido cerebeloso y tejido cortical embrionarios en el área profunda prepiriforme de las ratas amígdala‐condicionadas elevó transitoriamente los umbrales de ataques en 3 de los 9 animates. El transplante de tejidos embrionarios de la corteza y del cerebelo en los tubérculos cuadrigénimos inferiores o de tejido de la médula adrenal en los ventrículos laterales de las GPER no redujo de modo apreciable la intensidad de los ataques audiogénicos en estos animales.ZUSAMMENFASSUNGDie Anwendung von GABA verstärkenden Substanzen können in verschiedenen kritischen Hirnregionen in geringen Mengen generalisierte und durch Kindling erzeugte Amygdala‐Anfälle unterdrücken oder ihnen vorbeugen, so in der Substantia Nigra und dem tiefen praepiriformen Kortex. Der Schweregrad von audiogenen Anfällen bei genetisch determinierten epileptischen Ratten wird durch die Injektion von Norepinephrin (NE) in die lateralen Ventrikel und durch GABA Injektionen in den Kollikulus inferior verringert. Diese Arbeit untersucht die Möglichkeit, die AnfaJIsschwelle zu erhöhen durch Erhöhung der lokalen gabaergen oder NE‐inhibitorischen Aktivität mit Hilfe von Transplantaten von Geweben, die reichlich GABA‐ oder NE‐Neurone enthalten. Zwei Epilepsie‐Modelle wurden benutzt: Durch Amygdala‐Kindling erzeugte Anfälle und durch Geräusche erzeugte Anfälle bei den oben genannten genetisch determinierten epileptischen Ratten. Die Transplantation von embryonalem zerebellärem oder kortikalem Gewebe in den tiefen praepiriformen Kortex von Amyglala‐gekindelten Ratten erhöhte die Anfallsschwellen bei 3 von 9 Tieren vorübergehend. Die Transplantation von embryonalem zerebellärem oder kortikalem Gewebe in den Kollikulus inferior oder von Ne

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04227.x

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Summary:With microwave diathermy, febrile seizures were produced in epileptic chicks aged 2–5 days. Drugs that enhance GABAergic activity (i.e., GABA, muscimol, and progabide), as well as valproic acid and γ‐hydroxybutyric acid, produced dose‐dependent increases in latency to onset of seizures.RESUMENUtilizando diatermia por microondas se han producido ataques febriles en polluelos epilépticos de 2–5 dias de edad. Las drogas que incrementan la actividad GABAérgica (GABA, muscimol y progabide) asi como el ácido valpróico y el ácido γ‐hydroxibutfrico, produjeron un incremento, dosis‐dependiente, de la latencia del comie

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04228.x

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Summary:Cerebral blood flow (CBF) autoregulation was evaluated in the postictal period in unanesthetized term newborn piglets with a mean age of 5.7 ± 3 days. Seven animals (group 1) received 1 mg/kg bicuculline to induce brief generalized seizures, and six control animals (group II) received saline. Twenty to 90 min after the end of seizure activity in group I or saline injection in group II, CBF was measured by the radioactive labeled microspheres method at three levels of mean arterial blood pressure (MABP) obtained by controlled blood withdrawal within the normal range for autoregulation. In the postictal period, baseline CBF was higher in group I than in group II (85 ± 21 vs. 48 ± 7 ml/min/100 g, p<0.001). During hypotension, total CBF was positively correlated with variations of MABP in group I (r = 0.739, p<0.01) but not in group II. Regional CBF snowed the same correlation with MABP. These data show that after seizures in piglets, the rise in CBF is associated with a persistent impairment of CBF autoregulation. These hemodynamic alterations may be relevant in the pathogenesis of hemorrhagic or ischemic brain lesions.RESUMENSe ha medido la autoregulación del Flujo Cerebral (CBF) en el periodo postictal en cochinillos rectén nacidos, a término, no anestesiados, de 5.7 ± 3 días de edad. Siete animates (grupo I) recibieron 1 mg/kg. de bicuculina para producir ataques gener‐alizados de breve duración mientras que sies animates control (grupo II) recibieron suero salino. Mediante el método de la medición de la radioactividad de microesferas marcadas se midió el CBF entre los 20 y los 90 minutos después de finalizar la actividad epiléptica en el grupo I o después de terminar la inyección de salino en el grupo II. El CBF se midió en tres niveles de presión arterial media (MABP) determinada mediante la extractión controlada de sangre dentro del rango normal de la autor‐regulación. En el periodo post‐ictal el CBF basal fue más elevado en el grupo I que en el grupo II (85 ± 21 vs. 48 ± 7 ml/min/100 g, p<0.001). Durante la hipotensión el CBF total mostró una correlación positiva con las variaciones de la MABP en el grupo I (r = 0.739, p<0.01), pero no en el grupo II. El CBF regional mostró la misma correlación con la MABP. Estos datos muestran que, en cochinillos, después de los ataques la elevación del CBF se asocia a un trastorno persistente de la autorregulación del CBF. Estas alteraciones hemodinámicas pueden ser relevantes en la patogenia de las lesiones cerebrates hemorrágicas o isquémicas.ZUSAMMENFASSUNGDie Autoregulation der cerebralen Durchblutung (CBF) wurde in der postiktalen Periode bei 5.7 ± 3 Tage alten, nicht anästhesierten, zum Termin geborenen Ferkeln untersucht. 7 Tiere (Gruppe I) erhielten 1 mg/kg Bicucullin zur Anfallsauslösung, 6 Kontrolltiere (Gruppe II) erhielten eine Salzlösung. 20–90 Minuten nach Beendigung der Anfallsaktivität bei Gruppe I, bzw. nach Salzinjektion bei Gruppe II wurde die cerebrale Durchblutung mit Hilfe einer radioaktiv markierten Mikrosphären‐Methode bestimmt bei 3 unterschiedlichen mittleren arteriellen Blutdrucken, die durch kontrollierte Blutabnahme innerhalb des normalen Autoregulationsbereichs erzeugt wurden. Während der postiktalen Periode war die cerebrale Durchblutung bei Gruppe I größer als bei Gruppe II (85 ± 21 gegeniiber 48 ± 7ml/Min/100g, p<0.001). Unter Hypotension war der totale cerebrale Blutfluß positiv korreliert mit Veränderungen des mittleren arteriellen Druckes in Gruppe I (r = 0.739, p<0.01), jedoch nicht in Gruppe II. Die regionale Himdurchblutung zeigte dieselbe Korrelation mit dem mittleren arteriellen Blutdruck. Die Ergebnisse zeigen, daß bei Ferkeln nach Anfällen der Anstieg der cerebralen Durchblutung mit einer dauemden Beeinträchtigung der Autoregulation der Durchblutung verbunden ist. Diese hämodynamischen Veränderungen können für die Pathogene

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DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04229.x

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Summary:Little is known about the effects of carbamazepine (CBZ) on sleep despite the relationship between sleep and epilepsy and the common clinical use of CBZ. As part of a larger study on sleep and interictal activity in kindled cats, we performed sleep recordings in 11 normal cats before and after acute administration of CBZ. Epidural screws (frontooccipital) and depth electrodes (amygdala and hippocampus) were implanted bilaterally for EEG recording. Supraorbital screws and neck intramuscular electrodes were inserted for EOG and EMG. Ten days after electrode implantation, recordings were made of animals for 2 consecutive nights to assess base‐line sleep patterns. Before the third night, cats received a single oral dose of 100 mg CBZ. After washout, a second similar drug administration was given before the fourth night. Recordings were scored for wakefulness, stage I and II of NREM sleep, REM sleep, number of stage shifts, awakenings, and REM onsets. The administration of CBZ produced a significant decrease in duration and percentage of REM sleep (p<0.001) and an increase in stage I NREM (p<0.05). Total sleep time was increased (p<0.05); awakenings were shorter (p<0.01), and stage I episodes were longer (p<0.01).RÉSUMÉOn connait peu les effets de la carbamazépine (CBZ) sur le sommeil, malgré les rapports entre le sommeil et ľépilepsie et la prescription fréquente de CBZ. Au cours ďune recherche plus vaste sur le sommeil et ľactivité intercritique chez le chat (modèle de kindling), nous avons enregistré le sommeil chez onze chats normaux avant et après ľadministration aiguë de CBZ. Des vis épidurales (frontooccipitale) et des électrodes in‐tracérébrales (amygdale et hippocampe) ont été implantées bilatéralement pour ľenregistrement de ľEEG. Des vis supraorbitals et des électrodes intramusculaires ont été insérées pour ľEOG et ľEMG. Dix jours après ľimplantation des électrodes, on a enregistré deux nuits consécutives afin ďétablir les para‐mètres de base du sommeil. Avant la troisième nuit, les chats ont reçu une dose orale de 100 mg de CBZ. Après élimination, une même dose de CBZ a été administerée une deuxième fois avant la quatrième nuit. Les enregistrements ont été classés en éveil, stades I et II du sommeil non paradoxal, sommeil paradoxal, nombre de changements de stade, ďéveils et de débuts de sommeil paradoxal. Ľadministration de CBZ a produit une baisse importante dans la durée et le pourcentage de sommeil paradoxal (p<0.001), une augmentation de stade I (p<0.05), et une augmentation du temps total de sommeil (p<0.05). CBZ a aussi produit un racourcissement des périodes ď

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Summary:A gas‐liquid chromatographic (GLC) assay utilizing an on‐column methylation technique has been developed to assay urinary concentration of a phenytoin (5,5‐diphenylhydantoin, PHT) metabolite, 5‐(4‐hydroxy‐3‐methoxyphenyl)‐5‐phenylhydantoin (MCAT). Assay of MCAT in 35 24‐h urine samples from patients receiving chronic phenytoin (PHT) therapy indicated that 0.3–4.0% of the daily dose could be accounted for as MCAT. The GLC assay was specific for MCAT, and provided a minimal estimate of the fraction of the PHT dose being metabolized via the catechol/MCAT route. Multiple regression analyses indicated that the amount of urinary MCAT was dependent on the quantities of both dihydrodiol (DHD) andp‐phenolic (p‐HPPH) metabolites. Oxidative pathways involving both DHD and p‐HPPH as substrates appear to be responsible for catechol/MCAT production.RÉSUMÉUn dosage par chromatographic gaz‐liquide (GLC) utilisant une technique de méthylation sur colonne a été mis au point pour le dosage urinaire ďún métabolite de la phénytoine (5,5‐diphénylhydantoïne, PHT), la 5‐(4‐hydroxy‐3‐methoxy‐phenyl)‐5‐phénylhydantoïne (MCAT). Le dosage de la MCAT dans 35 prélèvements des urines de 24 heures chez des patients traités au long cours par PHT a montré que 0.3 à 4.0% de la dose quotidienne étaient retrouvés sous forme de MCAT. Le dosage par GLC s'est montré spécifique de la MCAT et a fourni une estimation minimale de la fraction de PHT métabolisée par la voie catéchol/MCAT. Les analyses de régression multiple ont montré que la quantité de MCAT urinaire dépendait des quantités de métabolites dihydrodiol (DHD) et p‐phénolique (p‐HPPH). Les voies métaboliques impliquant à la fois DHD et p‐HPPH semblent être responsables‐ de la production de catéchol/MCAT.RESUMENPara determinar las concentraciones urinarias de un metab‐olito de la Fenitoina (55‐Difenilhidantoina, PHT), la 5‐(4‐Hidroxi‐3‐Metoxi‐Fenil)‐5‐Fenilhidantoina (MCAT), se hade‐sarrollado una técnica de cromatografía de gas‐líquido (GLC) utilizando una metilación en columna. La determinatión de la MCAT en 35 muestras de orina de 24 horas de pacientes que recibían Fenitoina crónica (PHT) indicó que del 0.3 al 4.4% de la dosis diaria de PHT puede ser interpretada como MCAT. La GLC resultó ser específica para la MCAT y proportionó una estimateón mínima de la fracción de la dosis de PHT que se metaboliza a través de la ruta de Catecol/MCAT. Análisis de regressión múltiple indicaron que la cantidad de MCAT en orina dependía de las cantidades de ambos metabolitos: Dihidrodiol (DHD) y P‐fenólico (P‐HPPH). Las vías oxidativas que afectan al DHD y al P‐HPPH actuando como sustratos, parece ser re‐sponsables de la producción del Catecol/MCAT.ZUSAMMENFASSUNGZur Bestimmung der Urinkonzentration von 5‐(4‐Hydroxy‐3‐Methoxy‐Phenyl)‐5‐Phenylhydantoin (MCAT) als Abbau‐produkt von Phenytoin im Urin wurde mit einem Gasflüssigkeits‐chromatographischen Assay nach Methylierung auf der Säule entwickelt. Die Analyse des 24‐Stunden‐Urins von 35 Patienten unter chronischer Phenytoin‐Therapie erbrachte 0.3 bis 4% der Tagesdosis als MCAT. Der Assay war für MCAT spezifisch und erbrachte eine minimale Schätzung des Anteils von Phenytoin, der über den Katechol‐MCAT‐Weg metabolisiert wurde. Eine multiple Regressionsanalyse ergab, daß die MCAT‐Menge im Urin sowohl von dem Betrag an Dihydr

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Summary:LY201116 [4‐amino‐N‐(2,6‐dimethylphe‐nyl)benzamide], an effective anticonvulsant in several animal models, is rapidly metabolized by JV‐acetylation in rats, mice and monkeys. In an attempt to preclude metabolic Af‐acetylation sterically, we investigated LY201409, an analogue possessing two methyl groups or‐tho to the 4‐amino substituent. This structural modification successfully altered the metabolic pathway, and LY201409 displayed potent anticonvulsant activity. LY201409 antagonized maximal electroshock (MES)‐induced seizures with ED50values of 16.2 and 4.2 mg/kg after oral administration to mice and rats, respectively. The compound did not effectively antagonize seizures induced by a variety of chemical convulsants in rats, but did block pentylenetetrazol‐induced seizures in mice.Thus, among the classic anticonvulsants, the profile of phenytoin most closely resembles that of LY201409. Studies conducted with the rotorod and horizontal screen assays in mice and behavioral studies in rats suggested that doses of LY201409 that produced CNS side‐effects such as sedation or ataxia were well separated from the anti‐MES doses. LY201409 was a potent, dose‐dependent potentiator of hexobarbital‐induced sleeping time in mice. Oral administration of 6.0 mg/kg led to a 372% increase in sleep time relative to control values. Although LY201409 is a potent and effective anticonvulsant, it is also one of the most potent potentiators of hexobarbital‐induced sleep time yet described.RÉSUMÉLe LY201116 (4‐amino‐N‐(2,6‐diméthylphényl) benzamide, anticonvulsivant puissant sur plusieurs modèles animaux, est rapidement metabolise' parN‐acétylation chez le rat, la souris et le singe. Afin ďessayer ďempécher, par remaniement stérique de la molécule, laN‐acétylation, les auteurs ont évalué le LY201409, qui est un analogue possédant 2 groupes méthyle en ortho au substituant 4‐amino. Cette modification structurelle a permis de modifier la voie métabolique, et le LY201409 a fait preuve ďimportantes activités anticonvulsivantes. le LY201409 antagonise les crises induites par électrochoc maximal (MES) avec une valeur ďED50 de 16,2 et 4,2 mg/kg chez la souris et le rat respectivement. Le produit n'inhibe pas les crises induites par divers convulsivants chimiques chez le rat, mais bloque en revanche les crises induites par le pentylènetétrazole chez la souris. Ainsi, parmi les anticonvulsivants classiques, c'est la phénytoine qui a le profil le plus voisin de celui du LY201409. Les études utilisant le rotor et ľécran horizontal chez la souris et les études comportementales chez le rat ont montré que les doses de LY201409 qui entraînent ľapparition ďeffets neurologiques collateYaux (Sédation, ataxie) se séparaient clairement des doses anti‐MES. Le LY201409 entraîne une potentialisation puissante, dose‐dépendante, du temps de sommeil induit par I'hexobarbital chez la souris. ľadministration per os de 6,0 mg/kg a entraine une augmentation de 372% du temps de sommeil par comparison avec les valeurs témoins. Bien que le LY201409 soit un anticonvulsivant puissant et efficace, il représente aussi le plus puissant potentialisateur du temps de sommeil induit par I'hexobarbital connu a ce jour.RESUMENLa LY201116 [4‐amino‐N‐(2,6‐dimetilfenil)] benzamida, un an‐ticonvulsivante eficaz en varios modelos animales, se metaboliza rápidamente en ratas, ratones y en monos mediante una acetila‐ción. En un intento de evitar la N‐acetilación metabólica hemos estudiado la LY201409, un análogo que posee dos grupos me‐tflicos orto al sustituido 4‐amino. Esta modificatión estmctural altera satisfactoriamente la vía metabólica y la LY201409 demos‐tró una potente actividad anticonvulsiva. La LY20I409 antagonize los ataques MES‐inducidos con valores ED50de 16.2 y 4.2 mg/kg. Después de la administración oral a ratones y ratas, re‐spectivamente. El compuesto no antagonizó de modo eficaz los ataques inducidos por una variedad de convulsiveógenos químicos en las ratas pero bloqueó los ataques pentilentetrazol‐inducidos en los ratones. Así, entre los clásicos anticonvulsivantes, el perfil de la fenitoina es el que más se asemeja al del LY201409. Los estudios practicados en ratones con rotores y con pantallas horizontales y también los estudios de compor‐tamiento en las ratas sugieren que las dosis de LY201409 que producen efectos colaterales en el Sistema Nervioso Central, tales como sedatión o ataxia, eran claramente distintas de las dosis anti‐MES. La LY201409 se comportó como un importante potenciador, dosis‐dependiente, del tiempo de sueño de los ratones, inducido por el hexobarbital. La administracidn de 6.0 mg/kg. Produjó un incremento del 372% del tiempo de sueño en relatión con los valores control. A pesar de que la LY201409 es un eficaz y potente

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Summary:This preliminary clinical study describes the pharmacokinetic characteristics of flunarizine (FLN) following single and multiple dosing in epileptic patients receiving comedication. Three groups [phenytoin (PHT) only, carbamazepine (CBZ) only, and PHT plus CBZ] of four patients each were studied. Large interindividual differences, but no statistically significant differences in pharmacokinetic parameters, were observed between the three groups. Following a single dose, mean values (and ranges) for apparent clearance, volume distribution, and elimination half‐life (t½) were 0.504 L/h/kg (0.086‐1.119), 12,431 L (1,959‐20,920), and 308 h (61–506), respectively. FLN had no effect on PHT or CBZ steady‐state levels but PHT or CBZ appeared to induce the metabolic disposition of FLN. The effect of dose on FLN kinetics could not be evaluated in this preliminary study.RESUMENEste estudio clínico preliminar describe las características far‐macocinéticas de la flunaricina después de dosis única o múltiple en enfermos epilépticos recibiendo co‐medicaciones. Se han es‐tudiado tres grupos de cuatro pacientes cada uno (fenitoina só1o, carbamazepina só1o y fenitoina más carbamazepina). Se obser‐varon ámplias diferencias interindividuales en los párametros farmacológicos entre los tres grupos pero sin significatión esta‐di'stica. Tras la administración de dosis única, se obtuvieron los siguientes datos con respecto a los valores medios (y rangos) de los aclaramientos aparentes, la distribución de volumen y la eliminación de la vida media: 0.504 L/h/Kg (0.086‐1.119), 12,431 L (1,959‐20,920) y 308 h (61–506), respectivamente. La flunaricina no mostró ningún efecto sobre los niveles del estado estable de la fenitoina o la carbámazapina pero ambas drogas parecen haber inducido la disponibilidad metabólica de la flunaricina. No fue posible valorar los efectos de la dosis sobre la cinética de la flunaricina en este estudio preliminar.ZUSAMMENFASSUNGDiese vorläufige medizinische Studie beschreibt die pharma‐kologischen Charakteristika von Flunarizin nach Einzel‐ oder Mehrfachgabe bei epileptischen Patienten unter antiepileptischer Komedikation. Drei Gruppen wurden untersucht: Phenytoin, Carbamazepin, Phenytoin + Carbamazepin. Bei alien drei Gruppen wurden große individuelle Unterschiede, aber kein statis‐tisch signifikanter Unterschied gefunden bezügl. der pharmakol‐ogischen Parameter. Nach Einmalgabe lagen die Mittelwerte für Clearance, Volumenverteilung und Eliminationshalbwertzeit bei 0.504 1/h/kg (0.086‐1.119), 12,431 1 (1,959‐20,920) und 308 h (61–506). Flunarizin hatte keinen Einfluß auf die Phenytoin‐ oder Carbamazepin‐steady‐state‐Spiegel. Dagegen schien sowohl Carbamazepin als auch Phenytoin den Metabolismus von Flunarizin zu induzieren. In der vorliegenden S

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数据来源: WILEY

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Summary:Carbamazepine (CBZ) and carbamazepine 10,11 epoxide (CBZ‐E) concentrations were measured during a safety and efficacy trial of progabide. The average CBZ and CBZ‐E serum concentrations were calculated from serial measurements during placebo and active treatment periods. Significant decreases in CBZ and significant increases in CBZ‐E were observed after the first dose of progabide, and these changes persisted during 3 months of active treatment. Ninety‐five percent of the patients had increases in the epoxide/CBZ ratio at the end of 3 months of treatment. These changes are consistent with displacement of CBZ from protein binding sites and inhibition of CBZ‐E metabolism induced by progabide and are analagous to the interaction between valproate and CBZ.RÉSUMÉLes concentrations de carbamazépine (CBZ) et de 10,11 epoxide carbamazeapine (CBZ‐E) ont été mesurées pendant une étude de tolérance et ďefficacité du progabide. Les taux sériques moyens de CBZ et de CBZ‐E ont été calculés à partir de dosages sériés pendant la peariode placebo et pendant la période sous produit actif. Une diminution significative de la CBZ et une augmentation significative de la CBZ‐E ont été observées après la première dose de progabide; ces modifications ont persisté pendant les 3 mois de traitement actif. 95% des patients ont présenté une éleavation du rapport epoxide/CBZ à la fin des 3 mois de traitement. Ces modifications s'expliquent par un déplacement de la CBZ hors des sites de liaison aux protéines et par une inhibition du métabolisme de la CBZ‐E sous Taction du proga‐bide; ce mécanisme est analogue à celui de ľinteraction val‐proate/CBZ.RESUMENEn un ensayo diseñado para medir la seguridad y la eficacia del Progabide, se midieron las concentraciones de Carbamazepina (CBZ) y de Carbamazepina 10,11 Epéxido (CBZ‐E). El prome‐dio de las concentraciones de CBZ y CBZ‐E se calculó mediante medidas seriadas durante los periodos de placebo y tratamiento active Después de la primera dosis de Progabide se observaron reducciones significativas de CBZ e incrementos significative^ de CBZ‐E y estos cambios persistieron durante 3 meses de tratamiento active El 95% de los pacientes tenían incrementos en la relación Epóxido/CBZ al final de 3 meses de tratamiento. Estos cambios son consistentes con un desplazamiento de la CBZ de los lugares de acoplamiento protéico y una inhibition del metabolismo protéico de la CBZ, inducido por el Progabide, que es análogo a la interactión existente entre el Valproate y la CBZ.ZUSAMMENFASSUNGCarbamazepin (CBZ) und Carbamazepin‐10, ll‐epoxid (CBZ‐E) wurde während eines Sicherheits‐ und Wirksamkeitstest mit Progabide gemessen. Die durchschnittlichen CBZ und CBZ‐E‐Konzentrationen wurden durch seriale Messungen bei Placebo‐ und Verumgabe berechnet. Ein signifikanter Abfall von CBZ und signifikante Erhöhung von CBZ‐E wurde nach der er‐sten Progabide‐Gabe beobachtet. Sie hielt in den ersten 3 Monaten an. 95% der Patienten bot eine erhöhte Epoxid‐CBZ‐Ratio nach 3 monatiger Behandlung. Dieser Wandel ist mit einer Verdrängung von CBZ aus der Proteinbindung und durch Hemmung des

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04234.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1988

数据来源: WILEY

摘要:

Summary:The effects of carbamazepine (CBZ) therapy and epilepsy on sex hormone plasma levels in male patients with epilepsy were evaluated by measuring the levels of testosterone (T), free testosterone (FT), sex hormone binding globulin (SHBG), estradiol (E2), luteinizing hormone (LH), follicle‐stimulating hormone (FSH), prolactin (PRL), and dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) and by calculating the free androgen index (FAI) in 23 male patients with epilepsy receiving CBZ medication, in 18 untreated male patients with epilepsy, and in 19 healthy age‐matched control subjects. No significant differences in the mean T or FT levels were found between the three groups, but the CBZ‐treated patients had significantly higher SHBG levels and their FAI values and DHEAS concentrations were lower. The LH, FSH, PRL, or E2levels in CBZ‐treated and untreated male patients with epilepsy did not differ from the controls. CBZ monotherapy does not significantly change the serum balance of sex hormones; however, CBZ clearly affects the serum levels of SHBG and DHEAS.RESUMELes effets du traitement par carbamazépine (CBZ) et de ľépi‐lepsie sur les taux sanguins des hormones sexuelles ont étéétudiés par dosage de la testostérone (T), de la testostérone libre (FT), de la protéine de liaison des hormones sexuelles (SHBG), de ľestradiol (E2), de la LH, de la FSH, de la prolactine (PRL) et du sulfate de déhydroépiandrostérone (S‐DHA); ľindex ďan‐drogènes libres (IAL) a également été calculé. ľétude inclut 23 sujets masculins recevant de la CBZ, 18 sujets masculins épilep‐tiques non tratés et 19 sujets contrôles appariés pour ľâge. II n'a pas été trouvé de différence significative des taux de T et de FT entre les 3 groupes, mais les sujets sous CBZ avaient des taux de SHBG significativement éleveas, ainsi qu'un IAL et un taux de S‐DHA abaissés. Les taux de LH, FSH, PRL et E2 n'étaient pas diffearents chez les épileptiques traités ou non par la CBZ et chez les témoins. La monothérapie par CBZ ne modifie pas de façon significative ľéquilibre plasmatique des hormones sexuelles, mais la CBZ retentit cependant sur les taux sanguins de SHBG et de S‐DHA.RESUMENMediante la medida de los nivesles de testosterona (T), tes‐tosterona libre (FT), globulina acoplada a hormonas sexuales (SHBG), estradiol (E2), prolactina (PRL) y sulfato de dehidroe‐piandrosterona (DHEAS) y calculando el indice de andrógeno libre (FAI) en 23 enfermos varones con epilepsía que recibían CBZ, en 18 pacientes varones epilépticos no tratados y en 19 sujetos controles sanos con edades comparables, se han evalu‐ado los efectos de la carbamazepina (CBZ) y de la epilepsía sobre los niveles plasmáticos de hormanas sexuales en pacientes con epilepsía. No se han encontrado diferencias significativas en los niveles medios de T o FT entre los 3 grupos pero los enfermos tratados con CBZ tenían niveles de SHBG significativamente más elevados y los valores de FAI y las concentraciones de DHEAS eran mis bajos. Los niveles de LH, FSH, PRL o E2en los pacientes varones epilépticos, tratados y no tratados, no se diferenciaron de los controles. La monoterapia con CBZ no cam‐bia de modo significativo el balance sérico de las hormonas sexuales. Sin embargo, la CBZ afecta claramente los niveles séricos de la SHBG y de la DHEAS.ZUSAMMENFASSUNGUm die Wirkung von Carbamazepin (CBZ) auf die Sexualhor‐monspiegel bei Anfallskranken zu untersuchen, wurden Tes‐tosteron (T), freies Testosteron (FT), Sexual‐Hormon‐bindendes Globulin (SHBG), Oestradiol (E2), luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Prolaktin (PRL) und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) bestimmt, ebenso wie der freie Androgen‐Index (FAI) bei 23 Patienten mit Carbamazepin behandelter Epilepsie. Als Kontrollgruppe dienten altersentsprechende nicht‐epileptische Patienten (n = 23 und 19 Gesunde). Signifikante Unterschiede der mittleren T oder FT‐Werte wurden in alien Gruppennichtgefunden, jedoch hatten die Carbamazepin‐behandelten Patienten. signifikant höhere SHBG und niedrige FAI‐ und DHEAS‐Werte. Die LH‐, FSH‐, PRL‐ und E2‐Spiegel von Carbamazepin‐behandelten und nicht‐behandelten Patienten unterschieden sich nicht von den Kontrol‐len. Carbamazepin ve

ISSN:0013-9580    

DOI:10.1111/j.1528-1157.1988.tb04235.x

出版商:Blackwell Publishing Ltd    

年代:1988

数据来源: WILEY