ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215599

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215600

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215705

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

摘要:

Cytosinarabinosid kann sowohl als Analogsubstanz von Cytidin als auch von Desoxycytidin aufgefaßt werden. Als potenter Hemmer der DNA-denovo-Synthese während der S-Phase gilt Ara-C heute als klassischer Exponent der sog. phasenspezifischen Substanzen. Biochemisch kann Ara-C zwei gegensätzliche Stoffwechselwege einschreiten. Die Aktivierung erfolgt über Desoxycytidin-Kinasen, wobei die Phosphorylierung schließlich zu Ara-CTP führt. Die Inaktivierung erfolgt entweder durch direkte Umwandlung von Ara-C in Ara-U durch die Cytidin-Desaminase oder durch die dCMP-Desaminase. Die Pharmakodynamik der Ara-C-Resistenz beinhaltet im wesentlichen vier Punkte: Resistenz kann Folge einer verminderten Aktivierung sein, wobei die Desoxycytidin-Kinase den limitierenden Faktor darstellt. Resistenz kann aber durch vermehrte Inaktivierung über die Desaminasen zustande kommen; mit Resistenz ist weiterhin eine verminderte intrazelluläre Halbwertszeit des aktiven Metaboliten Ara-CTP assoziiert worden und schließlich kann auch eine verminderte Substanzinkorporation eine wesentliche Determinante für zelluläre Ara-C-Resistenzen darstellen. Nach kurzfristiger hochdosierter Ara-C-Infusion kommt es zu wirksamen Spiegeln in Blut und Liquor über eine Zeit bis zu 12 Stunden, außerdem zu genügend hohen Ara-CTP-Spiegeln in resi-stenten Leukämiezellen. Der Indikationsbereich des hochdosierten Cytosinarabinosids, refrak-täre Leukosen und Lymphome sowie die Meningiosis leucaemica findet somit eine biochemische, pharmakodynamische und pharmakologische Begründung. Die klinische Anwendung und Wirksamkeit wird durch die Toxizität und das bei refraktären Leukämien häufig eingeschränkte normale Stammz

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215601

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

摘要:

Von den vielen Therapieprotokollen mit hochdosiertem Cytarabin hat das von Herzig [24] die weiteste Verbreitung gefunden: Über 6 Tage hinweg erhalten die Patienten alle 12 Stunden eine 75- bis 90minütige Infusion von 3 g Cytarabin/m2. Mit dieser Therapie erreichen etwa 25% der AML-Patienten mit therapierefraktärem Rezidiv und etwa 60% der Patienten mit unbehandeltem Rezidiv eine Vollremission. Eine Reihe von erfolgversprechenden Modifikationen dieses Protokolls (zusätzliche Gabe weiterer Zytostatika, Capizzi-Regime, mittel-hoch dosiertes Cytarabin) werden zur Zeit in klinischen Studien geprüft und können noch nicht abschließend beurteilt werden. Remissionen werden in aller Regel bereits nach einem Therapiezyklus erreicht, die mediane Remissionsdauer liegt bei vier bis sechs Monaten. Die meisten Gruppen führen keine Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie durch. Ausgeklammert sind bei dieser Übersicht die Bereiche Toxizität und die Therapie der Meningiosis leucaemia, die separat in diesem Heft abgehande

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215602

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

摘要:

Eine Steigerung der Cytarabin-Dosis auf das etwa 30fache (3 g/m2 Körperoberfläche alle 12 Stunden in 500 ml 0,9%iger Kochsalzlösung als lstündige Infusion über 6 Tage) der in den meisten ZytostatikaKombinationen üblichen Menge kann bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie die Resistenz der leukämischen Zellen durchbrechen. Am Beispiel von 10 derartig behandelten Patienten (6 Manner, 4 Frauen) im Alter von 18 bis 58 Jahren (Median: 34 Jahre) werden Therapieergebnisse und Nebenwirkungen dargestellt. Zwei dieser Patienten erhielten zusätzlich Adriamycin (20 mg/m2 Körperoberfläche pro Tag) an den Tagen 7 bis 9. Bis zum Beginn der hochdosierten Cytarabin-Behandlung hat die Krankheitsdauer zwischen 2 und 45 Monaten (Median: 10 Monate) gedauert. Bei 5 von 10 Patienten konnte eine Vollremission erreicht werden, die bei 1 Patientin ohne Erhaltungstherapie 19 Monate andauerte. 3 Patienten verstarben 4, 7 und 15 Monate nach der hochdosierten Cytarabin-Behandlung an den Folgen eines neuerlichen Rezidivs. Bei 1 Patientin konnte 14 Monate nach Cytarabin-Behandlung ein Rezidiv durch Anwendung eines ALL/AUL-Chemotherapieprotokolls [7] in Remission gebracht werden. 2 Patienten verstarben während der regelmäßig eintretenden Phase der schweren Knochenmarkaplasie. Bei 2 weiteren Patienten konnte kein Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden, sie verstarben 1 bzw. 10 Monate nach Anwendung der hochdosierten Cytarabin-Behandlung. Alle Patienten klagten über Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle und Haarausfall. Die Dauer der schweren Granulo- und Thrombocytopenie lag zwischen 7 und 34 Tagen. Drei bis 5 Tage nach Beendigung der Therapie entwickelten sich bei 3 Patienten eine akute Keratitis und bei 2 Patienten eine schwere Konjunktivitis. Drei weitere Patienten zeigten ausgeprägte Erythrodermien, in 2 Fallen mit Epidermolysen, insbesondere im Bereich der Hände und Füße. Flüchtige zerebellare Funktionsstörungen wurden nur bei

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215603

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

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摘要:

Die in der Literatur mitgeteilte nicht-hämatologische Toxizität bei hochdosierter Cytarabin-Therapie betraí in erster Linie ZNS (zerebellare Störungen), Augen (Keratitis und Konjunktivitis), Haut (Erythem) und Verdauungstrakt (Erbrechen, Diarrhoen). Sie ist teils von der Dosis, teils von der Behandlungsdauer abhängig. Eine Dosis von 48 g/m2 für einen Zyklus stellt offensichtlich eine kritische Obergrenze dar, da von hier ab insbesondere die Geíahr einer irreversiblen Hirnschädigung wächst. Berücksichtigt man die Tatsache, daß die Indikation íür hochdosiertes Cytarabin vor allem die prognostisch ungünstigen Primärversager und Rezidive bei akuten Leukämien betraf, so scheint die Toxizität ak

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215604

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215605

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

摘要:

Über die Effektivität der hochdosierten Cytarabin-Therapie bei Meningiosis leucaemica liegen nur vereinzelt Berichte vor. Pharmako-kinetische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß bei systemischer Anwendung von hohen Cytarabin-Dosen potentiell wirksame Konzentrationen des Medikamentes im Liquor erreicht werden. Wir berichten über die Behandlungsergebnisse von 14 Patienten mit refraktären oder rezidivierenden akuten Leukämîen, von denen 2 eine Meningiosis leucaemica hatten. Bei diesen Patienten sowie bei einem weiteren Patienten ohne Meningiosis führten wir während einer ótägigen Behandlung mit Cytarabin (3 g/m2, 12-stdl., als 3-stdg. Infusion) Bestimmungen von Ara-C und Ara-U im Liquor und Plasma durch, und zwar am 3. und 6. Tag der Behandlung, jeweils am Ende einer Infusion. Bei den 14 Patienten (8 mit AML, 6 mit ALL) wurden insgesamt 17 Therapien zur Remissionsinduktion gegeben. Die Dosierungen reichten von 1-3 g/m2, 12-stdl., 6-12 ×. Die Rate der Vollremissionen betrug 47%. Die Remissionsdauer lag zwischen 1 und 6 Monaten. Bei den Patienten mit Meningiosis leucaemica wurde in einèm Fall sowohl im Liquor als auch im Knochenmark und in dem anderen nur im Liquor eine komplette Remission erreicht. Die mittlere Konzentration von Ara-C im Liquor betrug 903 ng/ml mit einem Verhältnis von 0,38 zu den Werten im Plasma. Ara-C und Ara-U schienen weder im Liquor noch im Plasma zu kumulieren. Ausgehend von einer Halbwertszeit von 2 h für Cytarabin im Liquor dürfte die ermittelte Konzentration bei 12-stdg. Applikationen des Medikamentes zu einem fast kontinuierlich wirksamen Spiegel führen. Demnach stellt das hochdosierte Cytarabin eine brauchbare Alternative für die Prophylaxe und Therapie von Meningiosis leucaemica dar. Vorteile des Verfahrens und klinische sowie pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse aus der Literatur

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215606

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger

ISSN:0378-584X    

DOI:10.1159/000215607

出版商:S. Karger GmbH    

年代:1985

数据来源: Karger