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Fotemustin, ein neues Nitroso-Harnstoff-Derivat

 

作者: V. Cour,   H. Langenbahn,  

 

期刊: Onkologie  (Karger Available online 1990)
卷期: Volume 13, issue 1  

页码: 7-11

 

ISSN:0378-584X

 

年代: 1990

 

DOI:10.1159/000216710

 

出版商: S. Karger GmbH

 

关键词: Fotemustin;Nitroso-Harnstoffe;Malignes Melanom

 

数据来源: Karger

 

摘要:

Fotemustin ist ein von Servier, Frankreich, neu entwickeltes Derivat des Chloro-Nitroso-Harnstoffs, das chemisch durch Verknüpfung mit einem Phosphonsäurerest und damit verbundener hoher Lipophilie gekennzeichnet ist. Präklinische Studien erbrachten im Vergleich mit BCNU eine geringere Mutagenität und Lebertoxizität. In pharmakokinetischen Studien wurden eine hohe Gesamt-Körper-Clearance sowie eine kurze Halbwertzeit beobachtet. In Untersuchungen der Phase I konnte das endgültige Behandlungs-schema festgelegt werden: 100 mg/m2/Woche in drei bis vier aufeinan-derfolgenden Wochen, gefolgt von einer fünfwöchigen Behandlungs-pause sowie für Patienten mit stabilisiertem oder gebessertem Krankheitsbild eine Erhaltungstherapie mit 100 mg/m2 alle drei Wochen. Fotemustin sollte in Form einer einstündigen intravenösen Infusion unter Lichtschutz verabreicht werden. Bei den Untersuchungen fand sich, ohne lebensbedrohende Toxizität, eine positive Wirkung bei verschiedenen Tumoren, speziell beim malignen Melanom. Dieser Indikationsbereich wurde daher für eine Phase-II-Studie ausgewählt. Bei 153 auswertbaren Patienten wurde eine Gesamtremissionsrate von 24,2% erreicht. Je nach Lokalisierung der Metastasen ergaben sich folgende Ansprechraten: 25% bei Hirnmetastasen, 19,2% bei viszeralen Metastasen, 8,8% bei Lebermetastasen und 31,8% bei Haut-und Lymphknotenmetastasen. Die mittlere Remissionsdauer betrug 22 Wochen. Die mittlere Überlebensdauer aller Responder lag bei 85 Wochen, fiel hingegen bei geringerer Remission oder stabilem Zustand auf 52 Wochen ab. Bei progredienter Erkrankung sank sie auf 17 Wochen. Die hämatologische Toxizität war mäßig (WHO-Stadium III und IV; 46,3% Leukopenie und 40,3% Thrombozytopenie) und trat wie bei anderen Nitroso-Harnstoffen verspätet auf (Nadir: Leukozyten: 44.Tag und Thrombozyten: 35.Tag). Übelkeit und Erbrechen waren gering, und es wurde keine andere klinisch relevante Toxizität beobachtet. In einer Phase-III-Studie mit der Kombination von Fotemustin und DTIC konnten noch höhere Remissionsraten erreicht werden: 33%, mit besonderer Wirksamkeit bei Haut- und Lymphknotenmetastasen (43,8% Remissionsrate) und einer durchschnittlichen Remissionsdauer von 19+ Wochen. Die hämatologische Toxizität war etwas geringfügiger ausgeprägt als bei der Phase-ITStudie, wobei keine zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet wurden. Bei Anwendung in der intraarteriellen Lebertherapie zeigten sich vielversprechende Ergebnisse, was insbesondere für Lebermetastasen von Melanomen gilt, bei denen die Remissionsrate auf 61,8% stieg. Die Ergebnisse zeigen, daß Fotemustin für die Indikation Malignes Melanom ein gut verträgliches und wirksames Medíkament ist. Weitere therapeutische Kombinationen werden in diesem Indikationsbereich noch geprüft. Ferner wird Fotemustin für andere Indikationen, wie z.B. primäre Hirntumoren, Ni

 

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